PIM-1/MNKs激酶双重抑制剂的设计合成与抗肿瘤活性研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81773578
项目类别：
面上项目
资助金额：
58.5万
负责人：
赵临襄
依托单位：
沈阳药科大学
学科分类：
H3401.合成药物化学
结题年份：
2021
批准年份：
2017
项目状态：
已结题
起止时间：
2018-01-01 至2021-12-31

项目参与者：
王淑祥；黄敏；牛群；马天一；徐祺皓；蔡晶晶；李波；刘波；成高亮；
关键词：
吡啶并三嗪类化合物抗肿瘤活性 MNKs 吡啶并嘧啶类化合物 PIM-1

项目摘要

A series of novel 4,6-bis-substituted pyridine-triazines and 4,6-bis-substituted pyridine-pyrimidines will be designed and synthesized by analyzing the characteristics of PIM-1 and MNKs kinases active pockets, which is based on compounds PTZ510 and PPM103 with moderate inhibitory activities against PIM-1 and MNK2. The inhibitory effects of the compounds towards PIM-1 and MNKs will be determined, the anti-proliferation, cell cycle arrest and apoptosis induction effects against target-high-expressing tumor cell lines will be investigated, and the effects upon PIM-1/MNKs signaling will be studied through evaluating the levels of p-BAD、p-eIF4E、p-4E-BP1. Dual PIM-1/MNKs inhibitors will be further studied with their in vivo antitumor activities. We aim to develop potent and selective dual PIM-1/MNKs inhibitors as novel antitumor agents.

以前期研究得到的具有PIM-1和MNK2双重抑制活性的PTZ510和PPM103为先导化合物，基于PIM-1与MNK激酶活性口袋的结构特征，设计合成4,6-双取代吡啶并三嗪类化合物和4,6-双取代吡啶并嘧啶类化合物；进行PIM-1/MNKs激酶活性筛选，选取PIM-1/MNKs高表达的肿瘤细胞株考察抑制剂的生长抑制、周期阻滞及诱导凋亡作用；选择活性化合物，考察其对PIM-1/MNKs通路中p-BAD、p-eIF4E、p-4E-BP1等蛋白表达的影响，确定该类化合物的作用机制；探讨PIM-1/MNKs双靶点抑制剂的体内抗肿瘤效果，寻找活性强选择性好的PIM-1/MNKs激酶双重抑制剂。

结项摘要

在前期研究的基础上，综合考虑MNK和PIM两种激酶ATP结合位点氨基酸残基的特点，采用基于片段的药物设计方法，设计并合成104个4,6-双取代吡啶并[3,2-d]嘧啶类化合物，开展活性筛选，总结构效关系，得到活性显著化合物84和99。化合物84（(4-(4-((4-氟-2-异丙氧基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮）和化合物99（(S)-(4-(4-((4-氟苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮）对MNK均表现出较强的抑制效果，IC50值在个位数纳摩尔水平（84：MNK1 1.0 nM，MNK2 7.0 nM；99：MNK1 0.4 nM, MNK2 9 nM）。化合物84对PIM也表现出较好的抑制活性（PIM1 43 nM, PIM2 232 nM, PIM3 774 nM）。化合物84在Molm-13和K562细胞中能够剂量依赖性下调MNK和PIM的下游底物eIF4E、BAD和4E-BP1的磷酸化水平，也能下调与肿瘤细胞存活相关蛋白c-myc、cyclin-D1和Mcl-1的表达，且使细胞周期阻滞在G0/G1期，并促进细胞凋亡。化合物84对小鼠Molm-13异种移植模型表现出较好的体内抗肿瘤效果，腹腔注射给药5和10 mg/kg时，抑瘤率分别为41.22%和57.65%。细胞水平和体内实验结果表明化合物84为全新结构的PIM/MNK双靶点抑制剂，具有进一步研究的价值。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（1）

Design and synthesis of novel 6-hydroxy-4-methoxy-3- methylbenzofuran-7-carboxamide derivatives as potent Mnks inhibitors by fragment-based drug design

通过基于片段的药物设计设计和合成新型 6-羟基-4-甲氧基-3-甲基苯并呋喃-7-甲酰胺衍生物作为有效的 Mnks 抑制剂

DOI：
10.1016/j.bmc.2018.05.004
发表时间：
2018
期刊：
Bioorganic & Medicinal Chemistry
影响因子：
3.5
作者：
Shuxiang Wang;Bo Li;Bo Liu;Min Huang;Deyi Li;Lihong Guan;Jie Zang;Dan Liu;Linxiang Zhao
通讯作者：
Linxiang Zhao

Discovery of novel ( )-Usnic acid derivatives as potential anti-leukemia agents with pan-Pim kinases inhibitory activity

发现新型 ( )-松萝酸衍生物作为具有泛 Pim 激酶抑制活性的潜在抗白血病药物

DOI：
10.1016/j.bioorg.2019.102971
发表时间：
2019
期刊：
Bioorganic Chemistry
影响因子：
5.1
作者：
Wang Shuxiang;Zang Jie;Huang Min;Guan Lihong;Xing Kun;Zhang Jian;Liu Dan;Zhao Linxiang
通讯作者：
Zhao Linxiang

Design, Synthesis and Bioactivity Evaluation of 4,6-Disubstituted Pyrido[3,2-d]pyrimidine Derivatives as Mnk and HDAC Inhibitors.

Mnk 和 HDAC 抑制剂 4,6-二取代吡啶并[3,2-d]嘧啶衍生物的设计、合成和生物活性评价