基因调控网络的多尺度数学建模与参数推断

Among the many biological systems that would benefit from mathematical modelling, improving our understanding of biological systems has received much attention from the fields of computational biology and bioinformatics. Mathematical modelling opens the door to a rich pathway to study the dynamic properties of biological systems such as genetic regulatory networks. The expression and regulation of genes involve biochemical processes, which still remains a challenge in the study of biochemistry and biophysics, for example, the accurate description of multi-step chemical reactions (e.g. enzymatic reactions). Two novel methods will be proposed for describing dynamics of multi-step chemical reaction systems (e.g. mRNA degradation process). One is to introduce a new concept for the location of molecules in the multi-step reactions, which is used as an additional indicator of system dynamics. Another is to consider adding the value of time delay that depends on the system states to simulate the system stochastically. Apart from that, using Approximate Bayesian Computation for chemical reaction system and inference method for dynamic network will be proposed to replace the calculation of likelihoods using computational simulations. Based upon above, this project is aimed at investigating the dynamics for genetic regulatory networks (e.g. tumour suppressor gene p53) and building better models through high throughput microarray dataset, combining sensitivity analysis to select the optimal network model.

随着实验数据的增多，针对生物系统的数学建模、计算方法的研究在计算生物学、生物信息学等领域备受关注。大量的研究表明数学模型在学习和预测基因调控网络、研究系统的动态特征中起重要作用。基因的表达与调控过程涵盖各类生化反应， 而此类生化过程的动力特性研究目前仍存在挑战，包括对常见的多步化学反应（如酶促反应）的准确描述。本课题拟采用两种简化的方案模拟多步反应系统（如mRNA的降解过程)，一种是用反应物分子在多步反应中的位置作为新坐标描述系统状态，另一种是加入取决于系统状态的时间延迟进行随机模拟。此外，拟通过近似贝叶斯计算，利用计算模拟代替表达似然函数，估计系统中的未知参数。在前述工作的基础上，本课题旨在为更复杂的基因调控网络（如肿瘤抑制基因p53）建立好的模型。拟通过简化的数学模型与参数估计算法推断网络，运用高通量的基因芯片数据，再结合灵敏度分析等研究调控网络的动态性质，选择最优网络模型。

贝叶斯统计方法能稳固地推断系统，且常见用于构造复杂的系统。针对参数估计的问题，当似然函数难以获得解析解或难以计算时，近似贝叶斯计算（Approximate Bayesian Computation-ABC）应运而生。近似贝叶斯计算作为一种基于模拟采样和计算机仿真结合的新方法，可以提供稳健的估计及较高的计算效率。尽管ABC方法在确定性模型的应用中取得了实质性进展，它在随机性模型的推断中的应用尚处于初期的阶段。在本项目申请时原旨在发展近似贝叶斯计算针对生物系统进行参数估计。然而，在项目进行的过程中，如何简化随机化学反应系统的模型遇上了阻滞，最终导致贝叶斯推断及相应ABC算法的应用的对象发生了改变，从前期的生物系统转向至其它领域中的模型。首先基于长三角众多城市的面板数据，考虑空间自相关的SAR模型，提出将ABC引入空间自回归模型中进行参数估计，并通过建立相应的马尔科夫链蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo-MCMC）及ABC-MCMC算法，与普通回归方法进行对比，该研究结果表明引入ABC方法之后，其迭代效果更加好，且适用性更加广泛。再次，针对当前复杂的商业市场中对顾客需求的不确定性，商品的最佳库存量仍是卖家需要解决的问题。用概率销售的方式，对比库存替代的策略，期望应用贝叶斯决策方法探讨比较两类模型下的最佳库存量和期望利润。然后，通过对市民行为活动的观察与记录，研究某城市主要道路的交通流量与出行方式比例，选择合适的混合选择模型（Hybrid Choice Model-HCM）引入潜在变量，结合相应贝叶斯推断方法探索城市出行空间环境与出行方式选择之间的相关性。根据研究结果可以进一步调节交通系统的供需平衡，并帮助解决交通拥挤和由此引发的环境污染等问题。最后，考虑了随机模拟在估计逾渗模型的参数中的应用。逾渗模型是数学和物理中都研究得较多的一个模型。通过大规模的Monte Carlo（MC）模拟和参数拟合，高精度地估计了乘积规则和求和规则下的爆炸键逾渗阈值和临界指数，结果验证了爆炸逾渗与普通逾渗属于不同的普适类，但乘积规则下的和求和规则下的爆炸逾渗模型属于相同的普适类。

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