低分化肝细胞肝癌的豪猪信号活性及上皮细胞间质转化

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81272436
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    吴健
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1810.肿瘤干细胞
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

One characteristic of cancer stem cells is insensitivity to chemo or radiotherapy. CD133, EpCAM and ALDH are often used as CSC or initiating cell markers for tumors from epithelial origins. However, poorly-differentiated HCC is often chemoresistant, and CSC marker-negative. Our preliminary data indicate that these features of HCC correlate with the occurrence of epithelial mesenchymal transition (EMT) and enhanced hedgehog (Hh) signaling activity. Therefore, the objective of this proposal is to determine the correlation between EMT, Hh signaling activity and chemoresistance and progressive metastases. The primary hypothesis is that enhanced Hh signaling and EMT are the central molecular basis responsible for the insensitivity of chemotherapy and metastasis in poorly-differentiated HCC. Two specific aims are designed to test the hypothesis. Aim 1 is to separate HCC cells into various subpopulations according to CSC marker profile and determine EMT status in each subpopulation; and Aim 2 is to elucidate the controlling of EMT, chemoresistance and aggressive metastases by Hh signaling activity in poorly-differentiated HCC. Significance: The separation of HCC cells into subpopulations according to their CSC marker profile and the determination of EMT status and Hh signaling activity in their subpopulations aid well in identifying new molecular targets, eradicating chemo-resistant subpopulations for the improvement of treatment outcome in advanced or refractory HCC.
癌症干细胞（CSCs）的特点是对化疗或放疗不敏感。CD133、EpCAM和乙醛脱氢酶（ALDH）是识别上皮起源肿瘤CSCs的常用标记，CD133+/ALDH高或CD133+/EpCAM+细胞常为分化良好HCC CSC或起始亚群。然而，这些标记在大多数低分化HCC细胞中却是阴性。我们的初步研究表明上皮细胞间质转化（EMT）与阴性CSC标记物表达谱具有良好的相关性，而且低分化HCC特征与EMT和豪猪（Hh）信号活性的增强直接相关。因此，本标书的目标是确定EMT、Hh信号活性与化疗耐药性、转移之间的关系。我们的假设是EMT和Hh信号活性的增强是低分化HCC化疗不敏感和转移的重要分子机制。具体目标：1）根据CSC标记物谱将HCC细胞分成不同亚群，阐述EMT在不同肝癌细胞亚群的作用；2）阐明豪猪信号通路对调节低分化HCC细胞EMT、肿瘤进展和转移的影响。

结项摘要

本立项旨在探索豪猪信号通路介导低分化型肝癌转移和耐药的分子基础。首先，我们确定肝癌细胞表面分子CD133/EpCAM双阴性亚群表现出低分化趋势，呈上皮间质转化，具有很高的豪猪信号活性。但这一亚群细胞表面标记不稳定，分选后经传代即失去其表面分子标记谱，返回到未分选Huh-7细胞状态。为解决这一难题，我们将Huh-7双阴性亚群经移转培养装置筛选，得出高转移Huh-7-Trans亚群。这一亚群的特点为高豪猪信号活性、高转移及上皮间质转化，金属基质蛋白酶的表达水平及活性都很高，这为剖析豪猪信号通路如何调控肝癌细胞转移特性奠定了基础。同时，此亚群稳定细胞表面分子表达谱及生物学特性也成为研究肿瘤转移及干预的有用工具。我们应用豪猪信号通路中关键分子SMO的阻止剂LDE225处理此亚群，发现对该亚群的高转移特性有不同程度的抑制作用。特别值得关注的是豪猪信号通路转录因子Gli-1的剪切体tGli-1出现于Huh-7-Trans亚群中，也出现于本地高转移的肝癌细胞株如SMCC-7721、MHCC-97H和 MHCC-97L。他人在别的系统已证实该剪切体tGli-1参与调控起转移作用的基因，如金属基质蛋白酶组分等。在此基础上，为揭示豪猪信号通路与耐药间的关系，我们还从双阴性亚群中分选出Huh-7-DN亚群。该亚群除具有高豪猪信号水平、上皮间质转化、稳定细胞表面标记外，表现出对索拉菲尼的高度耐药。经检测ABC多重耐药基因，发现ABCC1的表达与豪猪信号通路中Gli-2转录因子的表达相一致。用LDE225或RNA干扰技术抑制Gli-2的表达后，ABCC1的基因表达相应下降。因此，现有的数据证实ABCC1是Gli-2的下游靶基因之一，同时也确认豪猪信号通路对该亚群耐药特性的调控作用。为进一步揭示Huh-7-Trans和Huh-7-DN的共性与差别，特别是豪猪信号通路如何调控不同的基因群以达到对转移及耐药这两个肿瘤治疗中棘手难题，我们对这两亚群做了RNA-Seq分析，除发现这两亚群与其原始Huh-7细胞在基因表达谱有显著差异外，已找到一个控制转移又调控耐药的基因，TAP1。初步的CHIP结果表明TAP1与ABCC1 均为Gli-1或Gli-2 的下流靶基因。因此，本立项揭示豪猪信号通路为肝癌转移及耐药的分子基础，豪猪信号通路分子已成为肝癌的生物标记及药物靶点。LDE225已被FDA批准为基底细胞

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Utilization of Animal Models to Investigate Nonalcoholic Steatohepatitis-Associated Hepatocellular Carcinoma
利用动物模型研究非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jian Wu
  • 通讯作者：
    Jian Wu
Involvement of Mesenchymal Stem Cells in Cancer Progression and Metastases
间充质干细胞参与癌症进展和转移
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Current Cancer Drug Targets
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Astra Chang;Jan A. Nolta;Jian Wu
  • 通讯作者：
    Jian Wu
Non-invasively differentiating extent of liver fibrosis by visualizing hepatic integrin alpha v beta 3 expression with an MRI modality in mice
通过 MRI 方式可视化小鼠肝整合素 α v β 3 表达，无创区分肝纤维化程度
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Biomaterials
  • 影响因子：
    14
  • 作者：
    Wu; Shengdi;Rao; Shengxiang;Gao; Xihui;Jin; Qu
  • 通讯作者：
    Qu
Aberrant hedgehog signaling is responsible for the highly invasive behavior of a subpopulation of hepatoma cells.
异常的刺猬信号传导导致肝癌细胞亚群的高度侵袭性行为。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Duan; N-N;Yang; S-M;Zern; M A;Wu; J
  • 通讯作者：
    J
Dietary docosahexaenoic acid reverses nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis caused by conjugated linoleic acid supplementation in mice
膳食二十二碳六烯酸可逆转补充共轭亚油酸引起的小鼠非酒精性脂肪性肝炎和纤维化
  • DOI：
    10.1016/j.jff.2015.11.028
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Journal of Functional Foods
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Dawn M. Fedor;Bruce E. Mackey;Jian Wu;Darshan S. Kelley
  • 通讯作者：
    Darshan S. Kelley

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  • 通讯作者：
    张佳景

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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