KLRC2基因胚系突变介导乳腺癌抗HER2靶向治疗原发耐药分子机制研究

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基本信息

项目摘要

In clinical the response rate of initial therapy only 60% in the patients with HER2-positive breast cancer who receiving the targeted therapy,then,the other 40% patients have the intrinsic(primary) resistance.How to identify these patients and reveal the molecular mechanisms of primary resistance is a key issue in targeted therapy of breast cancer. It is reported the germline mutations can directly modulate the responses of cancers to targeted therapies,so it is worth exploring the role of germline mutations in the targeted therapy primary resistance. Our prior study found that germline KLRC2 gene mutations rate in peripheral blood from the patients who have primary resistance is significantly higher then the rate from the patients who are sensitive to the targeted therapy(P=0.0047).KLRC2(NKG2C) is one member of the transmembrane protein family in natural killer cell.In this study we plan to explore the molecular mechanisms of KLRC2 gene mutation which inducing the primary resistance of targeted therapy.We expect to clarify if the KLRC2 mutation lead to the impairment of the killing effect from nature killer cells(NK) to the breast cancer cells which in trastuzumab therapy,consequently the therapy resistance occur.We also verify the prediction function of the KLRC2 gene mutation for the primary resistance of clinical patients who have the trastuzumab therapy.We expect to develop the biomarker in peripheral blood which can be used to predict the primary resistance and can direct the clinical treatment adjustment to overcome the resistance, consequently, can advance the accuracy of the targeted therapy in breast cancer.
在临床中HER2阳性乳腺癌患者接受靶向药物治疗初始有效率仅为60%, 40%患者呈现原发耐药,如何识别这部分患者并揭示原发耐药分子机制是乳腺癌靶向治疗领域的关键问题之一。文献报道胚系突变能够直接调节肿瘤对靶向治疗的反应,因此其在靶向治疗原发耐药中的作用值得探索。在前期研究中,我们发现原发耐药患者外周血胚系KLRC2基因突变率显著高于敏感患者(P=0.0047)。KLRC2(NKG2C)属于自然杀伤(NK)细胞跨膜蛋白家族,在本课题中拟进行KLRC2突变介导靶向治疗原发耐药的分子机制研究,阐明KLRC2突变是否导致NK细胞对曲妥珠单抗治疗的乳腺癌杀伤功能减弱,从而产生原发耐药,并验证KLRC2基因突变对临床患者曲妥珠单抗治疗原发耐药的预测作用,以期开发预测原发耐药的外周血生物标记物,指导临床进行治疗干预克服耐药,推进乳腺癌靶向治疗的精准程度。

结项摘要

课题执行过程中预试验构建KLRC2突变体外和体内模型结果不理想,对研究内容进行调整:在临床多线靶向治疗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者中进行免疫检查点抑制剂治疗,同时进行疗效相关标记物探索研究。对于靶向治疗敏感、靶向治疗耐药的HER2阳性转移性乳腺癌患者,进行肿瘤组织基因测序和外周血ctDNA基因测序,寻找相关生物标记物。结果显示多线抗HER2靶向治疗耐药的患者应用帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗后肿瘤明显退缩,临床疗效评价为部分缓解(PR),同时外周血HER2胞外段(HER2 ECD)检测结果表明HER2 ECD表达水平也显著降低,较基线水平降低60% -75%。应用免疫组化方法检测患者肿瘤组织PD-L1和PD-1表达均<1%。本研究证实对于多线靶向治疗耐药的晚期乳腺癌患者,应用肿瘤免疫治疗仍有一定的疗效,为临床治疗提供更多依据。

项目成果

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专利数量(0)
Optimized first-line therapy for stage IV breast cancer brings long-term disease-free survival: a case report and biological analysis
IV 期乳腺癌的优化一线治疗带来长期无病生存:病例报告和生物学分析
  • DOI:
    10.21037/tbcr.2020.04.01
  • 发表时间:
    2020-09
  • 期刊:
    Translational Breast Cancer Research
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Li Bian;Fengrui Xu;Tao Wang;Huiqiang Zhang;Yang Cao;Zefei Jiang
  • 通讯作者:
    Zefei Jiang
Pyrotinib for metastatic breast cancer after multi-anti-HER2 targeted therapy: a case report
吡咯替尼治疗多重抗 HER2 靶向治疗后的转移性乳腺癌:病例报告
  • DOI:
    10.21037/tbcr.2020.04.02
  • 发表时间:
    2020-09
  • 期刊:
    Translational Breast Cancer Research
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Feng Li;Li Bian;Zerui Qu;Jianbin Li;Fengrui Xu;Zefei Jiang
  • 通讯作者:
    Zefei Jiang
Remarkable response with pembrolizumab plus albumin-bound paclitaxel in 2 cases of HER2-positive metastatic breast cancer who have failed to multi-anti-HER2 targeted therapy
帕博利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗 2 例多重抗 HER2 靶向治疗失败的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者疗效显着
  • DOI:
    10.1080/15384047.2017.1414761
  • 发表时间:
    2018-01-01
  • 期刊:
    CANCER BIOLOGY & THERAPY
  • 影响因子:
    3.6
  • 作者:
    Bian Li;Wang Tao;Jiang Ze-fei
  • 通讯作者:
    Jiang Ze-fei

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其他文献

贝伐珠单抗联合多西他赛治疗Her-2阴性复发转移性乳腺癌的疗效观察
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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