多重刺激响应性二氧化硅核壳多功能纳米制剂在MR成像与癌症联合治疗的应用研究

Precise diagnosis and treatment of cancer is an important topic in the field of clinical medicine. Multifunctional theranostic nanoprobes can realize instant imaging and precise treatment of tumors. Tumor tissue has a complex and unique microenvironment. Therefore，designing stimuli-responsive nanoprobes are of great value for the precise therapy of cancer. Based on the characteristics of responsive degradation of Hollow mesoporous silica nanoparticle/polydopamine/manganese dioxide (MPDA/MnO2) nanoparticles in the tumor microenvironment, This project aims to construct HMSN/PDA/MnO2(DOX)-FA nanoprobes. When the targeted nanoparticles reach the tumor site, the manganese dioxide nanoshell first releases Mn2+ in response to the tumor microenvironment, producing an "OFF-ON" magnetic resonance T1 enhancement signal, which can specifically recognize the tumor tissue. Under the weak acid environment, near-infrared light irradiation can accelerate the degradation of polydopamine nanoparticles, thereby triggering the release of the anticancer drug doxorubicin hydrochloride, and generating local high temperature at the same time which can improve the anticancer effect. This study is expected to construct a tumor microenvironment responsive multifunctional nanotheranostics that can realize MRI guided combined chemotherapy and photothermal therapy. The development of nanoprobes and its application are of great significance in disease diagnosis and treatment.

癌症的精准诊疗是临床医学的重要课题。多功能纳米探针能够集诊断、治疗为一体，同时实现肿瘤的即时成像和精准治疗。肿瘤组织具有复杂独特的微环境，设计刺激性响应型纳米探针对实现癌症的精准治疗具有重要的价值。本项目拟基于空心介孔硅球/聚多巴胺/二氧化锰（MPDA/MnO2）纳米粒子在多重刺激响应性降解的特点，构建HMSN/PDA/MnO2(DOX)-FA诊疗一体化纳米制剂。当靶向纳米粒子到达肿瘤部位时，首先二氧化锰纳米壳层在肿瘤微环境响应下释放Mn2+，产生“OFF-ON” 磁共振T1增强信号，能够对肿瘤组织特异性识别。微酸环境下通过近红外光照射能加速聚多巴胺壳层的降解，从而触发抗癌药物盐酸阿霉素的释放，同时产生局部高温提高抗癌效果。本研究有望构建一种肿瘤微环境响应型多功能诊疗一体化靶向纳米制剂，实现MRI为导向的联合化疗、光热治疗的精准抗癌策略，对纳米诊疗制剂的发展和疾病诊疗应用方面具有重要意义。

癌症是威胁人类健康的重大疾病，其精确诊断和定点治疗一直是临床上面临的主要课题。纳米医学的不断发展推动了纳米技术在肿瘤诊疗方面的广泛应用。然而，传统的纳米制剂存在循环稳定性差、药物过早释放和缺乏响应性等缺点。因此，开发能够精准定位肿瘤区域同时产生治疗效果的诊疗方式具有很好的前景。刺激响应性多功能诊疗一体化纳米制剂能够同时兼顾肿瘤成像和治疗双重功能，实现治疗过程的可视化、个体化以及精准化，能有效降低治疗的毒副作用并最终实现对肿瘤的精准治疗。在此，本项目开发了一种智能双响应纳米结构（HSPMH-DOX），用于磁共振成像（MRI）引导的协同化学、光热疗法（PTT）和化学动力学疗法（CDT）。首先通过将聚多巴胺（PDA）、氧化锰（MnO2）和透明质酸（HA）层叠到载药的中空介孔二氧化硅纳米颗粒（HS）上，合成了核-壳纳米结构。所构建的纳米试剂具有内源性和外源性双重反应。肿瘤微环境（pH/GH）可触发门阀（MnO2和PDA）的降解，导致抗肿瘤药物DOX的释放，而外部近红外光照射可加速降解过程并产生局部过热，导致PTT。值得注意的是MnO2不仅可以消耗细胞内GSH以增强CDT，还可以释放Mn2+以使用MRI精确定位肿瘤组织。体外和体内实验均表明，所制备的双响应纳米制剂满足生物相容性、靶向性和MRI引导联合治疗的巨大效率。在动物模型中，联合化疗PTT和CDT可以在不到两周内根除肿瘤。这项工作可以为广泛的刺激反应协同治疗应用铺平道路，包括MRI、化学光热疗法和化学动力学疗法，对纳米诊疗制剂的发展和疾病诊疗应用方面具有重要意义。

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