HO-1对血管内皮细胞应激性衰老的调控机制

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基本信息

  • 批准号：
    81400359
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    李卓明
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0211.血管发生及血管结构与功能异常
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Endothelial senescence is the onset of endothelial dysfunction and the main cause of several cardiovascular diseases like atherosclerosis. In our previous observations, up-regulation of heme oxygenase-1 (HO-1) prevented vascular endothelial dysfunction and protected the endothelial cells from stress-induced premature senescence. Expressions of HO-1 were up-regulated in senescent endothelial cells. Induction of HO-1 prevented stress-induced senescence, while silencing HO-1 gene exacerbated senescence in vascular endothelial cells. Based on these observations, the present study will focus on the mechanisms that HO-1 regulates cellular senescence. Since endothelial senescence is associated with oxidative stress, the effects of HO-1 on oxidative stress-induced telomere damage and DNA damage, and the effects of HO-1 on cellular metabolic dysfunction caused by mitochondrial dysfunction, will be investigated. In addition, since over-activation of mTOR signaling is a key mechanism leading to endothelial senescence, the effect of HO-1 on the mTOR signaling pathway, in particular the mTORC2-Akt pathway, will be studied. Moreover, the possible protective effect of HO-1 induction against endothelial senescence and dysfunction will be investigated in vivo in an ApoE-/- mice atherosclerosis model. The present study will pave the way to design selective pharmacological inducers of HO-1 as a potential therapeutic strategy for treating endothelial dysfunction in cardiovascular diseases.
血管内皮细胞应激性衰老可导致内皮功能障碍，进而引发动脉粥样硬化等血管性疾病。前期研究发现血红素加氧酶-1（HO-1）对内皮功能有显著的保护作用，并初步证实其对内皮应激性衰老有确切的调控作用：HO-1表达在衰老内皮细胞中反馈性上调；诱导HO-1改善、siRNA干扰HO-1加剧内皮衰老。本项目拟在此基础上深入研究HO-1对内皮应激性衰老的调控机制。有证据表明内皮应激性衰老与氧化应激及mTOR通路过度激活密切相关。本课题将从调节氧化应激、mTOR信号途径的角度深入研究HO-1的调控机制，探讨HO-1调节端粒、DNA氧化损伤的作用，以及调节线粒体功能、改善细胞能量代谢的作用；探讨HO-1对mTOR信号转导途径（特别是mTORC2）的调节影响。并将在ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型上验证HO-1对内皮衰老的作用和机制，为将HO-1作为防治动脉粥样硬化等心脑血管疾病的潜在作用靶标提供充足的实验依据。

结项摘要

血管内皮细胞应激性衰老是导致内皮功能障碍、诱发动脉粥样硬化等血管性疾病的核心环节，从调节内皮应激性衰老的角度探讨心血管疾病的防治靶标是可行的新策略。HO-1作为机体最重要的内源性保护蛋白，在前期研究中表现出确切的内皮保护作用，可显著逆转高血压引起的内皮功能障碍。作为前期研究的深入和延伸，本课题立足于应激性衰老这一重要的内皮细胞功能障碍机制，探讨HO-1调控内皮细胞衰老的具体分子机制。本研究通过体内、体外实验，明确了HO-1通过调节NO的生成干预内皮应激性衰老进程，其调节机制包括：（1）通过与eNOS相互作用，促进eNOS与其上游激酶Akt的结合，从而增强eNOS Ser-1177位点磷酸化；（2）通过抗氧化机制，抑制氧化应激介导的eNOS解偶联。此外，从HO-1的上游调节分子mTORC2、SIRT6，下游效应分子STAT3的角度，进一步探讨了通过调节HO-1调控内皮衰老和炎症反应、动脉粥样硬化、心肌肥大等心血管疾病的可行性：（1）明确了内皮复制性衰老及应激性衰老中mTORC2通过mTORC2-Akt-GSK3β-C/EBPα-Nrf2-HO-1信号转导通路参与了对HO-1的调节；（2）揭示了HO-1的潜在上游调控酶III类组蛋白去乙酰化酶SIRT6通过抑制内皮粘附因子ICAM-1的表达，改善内皮炎症反应，进而阻遏动脉粥样硬化疾病进程；（3）揭示了HO-1的下游效应机制STAT3，受SIRT6、PKCzeta的调控，影响心肌肥大发生发展。本课题通过深入研究HO-1调节内皮应激性衰老的机制，为寻找与内皮衰老相关的心血管疾病防治的新靶点提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（5）
专利数量（0）
PKCzeta interacts with STAT3 and promotes its activation in cardiomyocyte hypertrophy.
PKCzeta 与 STAT3 相互作用并促进其在心肌细胞肥大中的激活。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    J Pharmacol Sci
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    You, Jia;Cai, Sidong;Li, Zhuoming;Liu, Peiqing
  • 通讯作者：
    Liu, Peiqing
Salvia miltiorrhiza Burge (Danshen): a golden herbal medicine in cardiovascular therapeutics
丹参（丹参）：心血管治疗中的黄金草药。
  • DOI：
    10.1038/aps.2017.193
  • 发表时间：
    2018-05-01
  • 期刊：
    ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Li, Zhuo-ming;Xu, Suo-wen;Liu, Pei-qing
  • 通讯作者：
    Liu, Pei-qing
The poly(ADP-ribosyl)ation of FoxO3 mediated by PARP1 participates in isoproterenol-induced cardiac hypertrophy
PARP1 介导的 FoxO3 聚（ADP-核糖基）化参与异丙肾上腺素诱导的心脏肥大。
  • DOI：
    10.1016/j.bbamcr.2016.09.019
  • 发表时间：
    2016-12-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Lu, Jing;Zhang, Renwei;Liu, Peiqing
  • 通讯作者：
    Liu, Peiqing
PKCζ interacts with STAT3 and promotes its activation in cardiomyocyte hypertrophy
PKCzeta 与 STAT3 相互作用并促进其在心肌细胞肥大中的激活。
  • DOI：
    10.1016/j.jphs.2016.03.010
  • 发表时间：
    2016-09-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Li, Jingyan;Gao, Hui;Liu, Peiqing
  • 通讯作者：
    Liu, Peiqing
SIRT6通过调节eNOS抑制心肌肥大的机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中山大学学报(医学科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    黄小阳;李卓明;刘志平;刘培庆
  • 通讯作者：
    刘培庆

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其他文献

生活源污染土电渗加固试验
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    臧俊超;郑凌逶;谢新宇;曹丽文;李卓明
  • 通讯作者：
    李卓明
钙蛋白酶对血管紧张素Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞增殖及纤维化模型的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中山大学学报(医学科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马 越;余 洋;贾岩岩;陈少锐;叶建涛;马韵子;李卓明;刘培庆*
  • 通讯作者：
    刘培庆*
PGC-1α通过上调SIRT3表达发挥心肌保护作用
  • DOI：
    10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2016.0061
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中山大学学报(医学科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    游嘉;岳中宝;陈少锐;李卓明;刘培庆
  • 通讯作者：
    刘培庆

其他文献

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李卓明的其他基金

基于PFKP-K736乙酰化修饰探讨靶向内皮细胞糖酵解代谢的血管内皮应激性衰老干预策略
  • 批准号：
    82273925
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
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    面上项目
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  • 批准号：
    81973318
  • 批准年份：
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相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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