海马CAPS1调控BDNF分泌对大鼠缺血性脑卒中运动功能恢复的作用及其机制

The BDNF expression level in the hippocampus is closely related to motor recovery of ischemic stroke. The secretion of BDNF and its binding to TrkB receptor, lead to the dimerization and autophosphorylation of tyrosine residues and subsequent activation of downstream signaling molecules. As an activator protein for secretion, studies have shown that CAPS1 can regulate the secretion of BDNF. However, the role of CAPS1 on the motor recovery of ischemic stroke has not been reported. Our previous results showed that the expression of both CAPS1 and BDNF in hippocampus increased after ischemic stroke. In addition, the time curve of CAPS1 protein change is consistant with that of BDNF. Interestingly, the expression of phosphorylated TrkB elavated along with the CAPS1 increase, which indicate that CAPS1 may regulate BDNF secretion after ischemic stroke. Due to the important role of BDNF in motor function recovery of stroke, we speculate that CAPS1 is likely to participate in ischemic stroke motor recovery by regulating BDNF secretion. Based on the previous studies, we will study the effect of BDNF secretion on motor recovery in the hippocampus after ischemic stroke; the role of CAPS1 on regulating BDNF secretion in the hippocampus after ischemic stroke; the effect and mechanism of CAPS1 on motor recovery of ischemic stroke. This study will provide new intervention target and lay the theoretical foundation for the treatment of ischemic stroke in the future.

海马中BDNF与缺血性脑卒中运动功能恢复密切相关。BDNF功能的发挥需要它分泌释放，与受体TrkB结合使其磷酸化。CAPS1作为分泌激活蛋白，能够调控BDNF分泌，但CAPS1能否调控缺血性脑卒中运动功能恢复，目前未见报道。我们前期研究发现，缺血性脑卒中后海马内CAPS1及BDNF表达增加，且两者变化时间一致。有趣的是，在CAPS1增加的时间点，磷酸化TrkB升高，提示缺血性脑卒中后CAPS1可能调控BDNF分泌。由此，我们猜测海马中CAPS1可能通过影响BDNF分泌调控缺血性脑卒中运动功能恢复。本课题将在前期研究基础上继续探讨海马BDNF分泌对缺血性脑卒中运动功能恢复的影响；明确缺血性脑卒中后海马CAPS1的变化对BDNF分泌的调控作用及机制；以及CAPS1对缺血性脑卒中运动功能恢复的调控作用及其机制；为缺血性脑卒中的治疗提供新的干预靶点及理论基础。

学习和记忆是认知功能最主要的方面，且多种神经系统疾病导致的功能障碍与学习记忆损失有关。因此，研究学习记忆的分子机制尤其是疾病导致的学习记忆障碍的机制，将为神经系统疾病的功能恢复提供新靶点、新思路。.BDNF是中枢神经系统含量最丰富、分布范围最广的神经营养素家族成员，且在与认知功能密切相关的脑区如海马、皮层、纹状体等表达较高。BDNF功能的发挥需要分泌后与受体TrkB结合使其磷酸化。但目前BDNF分泌在学习记忆尤其是记忆消退中的作用机制尚不明确。在前期研究的基础上，在本基金的支持下，应用经典的研究学习记忆的模型-条件性味觉厌恶(Conditioned taste aversion,CTA)，我们发现，CTA记忆消退能够诱导岛叶中BDNF基因出现时间特意性表达变化，且岛叶中BDNF是CTA记忆消退所必须。我们首次证实CTA消退能够诱导岛叶中BDNF分泌，并抑制神经元凋亡。本部分研究为进一步了解BDNF分泌在缺血性脑卒中功能损伤中的作用奠定了基础。.为了研究BDNF分泌在缺血性脑卒中中的调控作用机制，我们首先研究了缺血性脑卒中后海马中BDNF的变化，发现BDNF基因及蛋白表达增高，且BDNF分泌后激活TrkB信号通路，导致Akt磷酸化，提示缺血性脑卒中诱导海马中BDNF分泌。同时，我们发现，缺血性脑卒中诱导海马中CAPS1表达增加，其变化时间与BDNF一致，且CAPS1与致密核心囊泡DCV共定位的细胞增多，提示CAPS1可能通过与DCV结合进而调控BDNF分泌。进一步通过海马内微量注射CAPS1腺相关病毒抑制CAPS1表达，证实CAPS1通过调控BDNF分泌参与缺血性脑卒中后学习记忆损伤及运动功能的恢复。.本课题按预期计划获得了部分研究成果，期间根据实验结果调整研究方向，发表SCI论文1篇，另有1篇正在撰写。本课题的研究为我们进一步以CAPS1/BDNF为靶点的缺血性脑卒中临床治疗奠定了良好的实验基础。

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