新一代SCC-DFTB算法的开发及其在酶设计中的应用

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21703079
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    姚建庄
  • 依托单位：
    济南大学
  • 学科分类：
    B0302.化学模拟与应用
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

In recent decade, successful progress has been achieved in computational enzyme design. Despite of the big success, the accuracy of computational methodology is still not as good as expected. Extra experimental effort is required to aid the computational work. Therefore, a fast and accurate computational method is desired to increase the prediction accuracy and decrease the experimental effort. SCC-DFTB is one of the most popular semi-empirical quantum mechanics methods, because of its efficiency and accuracy in geometry description. However, energetic prediction by SCC-DFTB is not as good as geometry description. So, this proposal aims to improve the energy calculation of SCC-DFTB by optimization of its Mulliken Charge calculation. The improved SCC-DFTB method will be integrated into the QM/MM scheme which will be applied in enzyme design by scanning mutates with improved catalytic efficiency (lower activation free energy barrier). Actually, the new SCC-DFTB/MM scheme has been successfully applied in designing a heroin hydrolase. Consistent with experimental results, two designed heroin hydrolases (mutates) show higher catalytic efficiency (kcat/Km) than wild type enzyme. For future work, we will further improve the SCC-DFTB method and use it in the development of the heroin hydrolase with better catalytic efficiency.
计算机辅助的酶设计是最近十年发展起来的引领学科，取得了令人瞩目的成就。但是目前流行的计算方法预测准确率不高，需要大量的实验辅助。因此，发展更为准确快速的计算方法，提高预测准确率，降低实验消耗就变成了当务之急。SCC-DFTB是目前最流行的半经验量子化学方法之一，具有运算速度快和描述结构准的特点。本项目针对SCC-DFTB能量计算精确度的不足，通过改进马利肯电荷的计算方法，提高SCC-DFTB能量计算的准确性。将改进的SCC-DFTB算法结合到QM/MM反应自由能计算中，通过对大量突变体的反应自由能曲线的扫描，找出反应活性更高的突变体，减少实验消耗，从而设计具有更高反应活性的突变体。我们已将新的SCC-DFTB方法应用于提高海洛因水解酶活性，通过实验验证，初步获得了两个反应活性更高的突变体。因此，本项目立足于目前的工作基础，继续改进SCC-DFTB算法，并将之用于设计更高活性的海洛因水解酶。

结项摘要

计算机辅助的酶设计是目前计算生物化学领域最为前沿的研究方向之一，它不仅代表着最先进的蛋白建模技术，而且具有广阔的工业、农业和医药应用前景和可观的社会效益。近年来，随着设计方法的不断改进和计算机运算能力的显著提高，计算机辅助的蛋白质设计逐渐成为现实，并在取得了令人瞩目的进展，一系列工程酶和酶设计方法相继在顶尖学术期刊发。尽管如此，计算机辅助的酶设计仍然处于其发展的最初阶段。到目前为止，仍然没有一套被国内外计算生物化学实验室所广泛采用的有效酶设计方法（软件）。本项目针对kcat计算中QM方法耗时费力的问题，开发新的快速准确的SCC-DFTBMR量子化学计算方法。在完善关键原子的电荷的基础上，SCC-DFTBMR得到了和高等级密度泛函理论更为近似的结果，在关键问题上（得到了稳定的四面体中间态），解决了传统SCC-DFTB描述反应能垒不准确的问题，使SCC-DFTBMR势能面更接近高等级密度泛函方法结果。总之，SCC-DFTBMR半经验QM方法的成功开发，不仅为计算机辅助的酶设计提供了高效准确的计算工具，而且丰富了QM计算方法，为今后的一般QM计算提供了更多更好的选择。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
QM/MM free energy Simulations of an efficient Gluten Hydrolase (Kuma030) Implicate for a Reactant-State Based Protein-Design Strategy for General Acid/Base Catalysis.
高效麸质水解酶 (Kuma030) 的 QM/MM 自由能模拟涉及一般酸/碱催化的基于反应物状态的蛋白质设计策略
  • DOI：
    10.1038/s41598-018-25471-z
  • 发表时间：
    2018-05-04
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wang X;Li R;Cui W;Li Q;Yao J
  • 通讯作者：
    Yao J
Improvement of the self-consistent-charge density-functional-tight-binding theory by a modified Mulliken charge
改进的马利肯电荷对自洽电荷密度泛函紧束缚理论的改进
  • DOI：
    10.1007/s00214-017-2156-1
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Theoretical Chemistry Accounts
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Wang;Xia;Yao Jianzhuang
  • 通讯作者：
    Yao Jianzhuang
The catalytic mechanism of S-acyltransferases: acylation is triggered on by a loose transition state and deacylation is turned off by a tight transition state
S-酰基转移酶的催化机制：松散过渡态触发酰化，紧密过渡态关闭脱酰化
  • DOI：
    10.1039/c9cp02248a
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Physical Chemistry Chemical Physics
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Xia Wang;Grace Mercure Bakanina Kissanga;E. Li;Qiang Li;Jianzhuang Yao
  • 通讯作者：
    Jianzhuang Yao
QM/MM free energy simulations of the reaction catalysed by (4S)-limonene synthase involving linalyl diphosphate (LPP) substrate
(4S)-柠檬烯合酶催化涉及芳樟基二磷酸 (LPP) 底物的反应的 QM/MM 自由能模拟
  • DOI：
    10.1080/08927022.2018.1447106
  • 发表时间：
    2018-03
  • 期刊：
    Molecular Simulation
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Yao Jianzhuang;Chen;Feng;Guo;Hong
  • 通讯作者：
    Hong
One- and Two-Proton Transfer Mechanisms Coexist in One Active Site
一质子和二质子转移机制共存于一个活性位点
  • DOI：
    10.1021/acs.jpcb.0c04445
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Journal of Physical Chemistry B
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Zhao Yueqi;Dong Huaikun;Ren Jing;Song Jiali;Yao Jianzhuang;Gao Juan;Jiang Cheng-Shi;Wang Xia
  • 通讯作者：
    Wang Xia

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塑料（PET）水解酶催化机理研究及优化设计
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    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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