HLA-G5介导的NF-κB信号通路在病毒性宫颈细胞“炎-癌转化”中的机制研究

Cervical cancer is a common female malignancy worldwide. The incidence rate of cervical cancer is increasing year by year, and the younger age trend. Applicants found that HPV invades epithelial basal layer cells specific induction of HLA-G5 expression. The expression of HLA-G5 in precancerous lesions was closely related to the degree of malignancy in cervical tissue, but its mechanism is still unclear. How does HLA-G5 transform tumor-associated inflammatory microenvironment into immunosuppressive microenvironment in HPV-persistent cervix inflammatory cells, thereby promoting the malignant transformation of viral cervicitis cells? This project is based on research from "inflammation-malignant transformation" in a local microenvironment of cervical lesions and the induced expression of soluble HLA-G5 in the viral cervical cells is taken as an entry point. The project intends to explore the role of HLA-G5 in the malignant evolution process of HPV-infected cervical cells combining the cellular levels, animal models and clinical case study data to; reveal the pivotal role of HLA-G5 in the "inflammation- malignant transformation" in cervical local microenvironment and the regulation mechanism of cell carcinogenesis, invasion, and metastasis propose new experimental evidence of HLA-G5-mediated viral cell carcinogenesis provide the pattern of HLA-G5 mediated new experimental evidence and present new ideas for prevention and treatment of cervical cancer.

宫颈癌是最常见的女性恶性肿瘤，发病率逐年升高，发病年龄呈年轻化趋势。申请人在前期工作中发现HLA-G5分子在HPV病毒侵入的宿主宫颈上皮基底层细胞中特异性表达上调，HLA-G5分子的表达与宫颈组织癌前病变的恶性程度成正相关，但其作用机制不明确。免疫抑制分子HLA-G5在病毒性宫颈炎症细胞中，如何将肿瘤相关炎性微环境转化为免疫抑制微环境，从而促进了宫颈细胞发生恶性转化？本项目以宫颈病变局部微环境中的“炎-癌转化”为研究背景，以HLA-G5分子在HPV感染的宫颈细胞中获得诱导性表达为切入点；结合细胞水平、动物模型和临床病例的研究数据，拟探讨HLA-G5在宫颈癌发生、发展中的作用及预后相关性，明确HLA-G5在病毒性宫颈细胞发生癌变、浸润转移中的分子机制，揭示“炎-癌转化”链条中的关键环节及肿瘤恶变规律，提出HLA-G5分子介导病毒性细胞癌变的新实验证据，为宫颈癌防治提供新思路。

我国是宫颈癌负担大国，其发病率在女性恶性肿瘤中高居第二，每年新发病例约13.0万，约占全球宫颈癌新发病例总数的22%。高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）持续性感染是导致宫颈癌发生的主要病因。自HPV病毒感染宫颈上皮细胞到宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）发生、发展至原位癌、浸润癌的连续演变过程往往需要10~25年的时间。除了HPV病毒感染因素之外，宫颈癌的发生发展与宿主的免疫系统及自身遗传背景等密切相关。人类白细胞抗原-G（human leukocyte antigen-G, HLA-G）属于非经典的HLA-I类抗原，是体内一个重要的免疫抑制分子。本团队前期研究发现HLA-G分子的异常表达与宫颈癌的发生发展存在一定的相关性。因此，深入探讨HLA-G分子介导的促癌效应机制，及其调控的宫颈癌发生、发展的相关信号通路、关键基因以及可预警进展的标志物，对HPV感染治疗和预防宫颈癌的发生具有重要的临床意义；尤其是可溶性HLA-G在宫颈癌免疫逃逸中的作用尚未被关注研究。通过本项目研究，发现HLA-G在宫颈癌组织细胞中异常高表达，发挥促癌功能调控肿瘤细胞增殖、细胞周期异常、侵袭转移等恶性生物学行为，是宫颈癌患者的一项独立预后不良分子。研究结果提示HLA-G分子既直接作用于宫颈组织局部肿瘤微环境，为最初的病毒感染和随后的适应性免疫应答建立免疫抑制性微环境抵制机体的抗肿瘤免疫；又以可溶性HLA-G分泌方式通过外周循环所形成的广泛分布引发外周免疫耐受，影响患者的外周免疫特征，从而促使恶性肿瘤发展和复发转移。本项目的研究成果将为宫颈癌防治提供新思路和潜在药物研发靶点，为宫颈癌的免疫治疗提供科学依据，为临床提供诊断、防治新策略。

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