DAPYs/DPC083杂合物二芳基嘧啶类化合物的分子设计、合成及抗HIV活性研究

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基本信息

  • 批准号：
    21372050
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    陈芬儿
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

In our previous work, we made considerable efforts to chemically modify the methylene linker between the pyrimidine nucleus and phenyl ring I of the diarylpyrimidine as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors (RTIs). This efforts resulted in a number of highly active inhibitors CN-DAPYs、Keto-DAPYs、Ox-DAPYs and Hyd-DAPYs as anti-HIV candidates. Based on crystallographi overlay of the each of these DAPYs and DPC083 with RT, we hybridized CN-DAPYs、Keto-DAPYs、Ox-DAPYs and Hyd-DAPYs with DPC083, respectively to generate four series of new CN-DABPs、Keto-DABPs、Ox-DABPs and Hyd-DBPYs with the aim to obtain new RT inhibitors with enhanced activity against both wild-type HIV-1 and mutant viruses. The research findings will provide the foundation for the development of our own new anti-HIV drugs.
我们前期将HIV-1逆转录酶抑制剂CH2-DAPYs的左翼连接基团进行结构变换获得一批CN-DAPYs、Keto-DAPYs、Ox- DAPYs以及Hyd-DAPYs抗HIV新药候选物。本申请基于于杂交（Molecular Hybrid, MH）药物分子设计策略，利用构象分析法，将这四种候选物与DPC083分子进行揉合，设计合成四大类结构新颖的CN-DABPs、Keto-DABPs、Ox-DABPs以及Hyd-DBPYs抗HIV杂合物，以期获得抗HIV活性特别是抗耐药性更强、成药性良好的新型逆转录酶抑制剂。为开发具有我国自主知识产权的抗HIV一类新药奠定理论基础。

结项摘要

在本基金的支助下，本课题取得了很多成果，我们首先对非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）中颇具代表性的二芳基取代嘧啶类化合物（DAPYs）和DCP083进行分子对接、三维和二维定量构效关系(2D和3D-QSAR)的研究，得到了很好的预测模型；在此基础上先后合成了一系列新NNRTI化合物：DABPs类和DAPY-DPEs类杂交化合物，并完成了所有目标化合物的抗HIV活性测试（包括HIV-1敏感株、耐药株、HIV-2），结果显示大部分化合物显示微摩尔至纳摩尔级别的抗HIV-1活性，并研究了目标化合物与靶酶的相互作用模式。为新型NNRTIs化合物打下良好的基础。在研究工作的基础上，我们发表8篇研究论文。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
Hybrid chemistry. Part 4: Discovery of etravirine-VRX-480773 hybrids as potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
混合化学。
  • DOI：
    10.1016/j.bmc.2015.06.048
  • 发表时间：
    2015-08-01
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Wan, Zheng-Yong;Tao, Yuan;Pannecouque, Christophe
  • 通讯作者：
    Pannecouque, Christophe
Pyrimidine sulfonylacetanilides with improved potency against key mutant viruses of HIV-1 by specific targeting of a highly conserved residue
通过特异性靶向高度保守的残基，嘧啶磺酰乙酰苯胺提高了对抗 HIV-1 关键突变病毒的效力
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2015.08.007
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Wan Zheng-Yong;Yao Jin;Mao Tian-Qi;Wang Xin-Long;Wang Hai-Feng;Chen Wen-Xue;Yin Hong;Chen Fen-Er;De Clercq Erik;Daelemans Dirk;Pannecouque Christophe
  • 通讯作者：
    Pannecouque Christophe
Discovery of piperidin-4-yl-aminopyrimidine derivatives as potent non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors
发现哌啶-4-基-氨基嘧啶衍生物作为有效的非核苷 HIV-1 逆转录酶抑制剂
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2015.04.050
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Wan Zheng-Yong;Yao Jin;Tao Yuan;Mao Tian-Qi;Wang Xin-Long;Lu Yi-Pei;Wang Hai-Feng;Yin Hong;Wu Yan;Chen Fen-Er;De Clercq Erik;Daelemans Dirk;Pannecouque Christophe
  • 通讯作者：
    Pannecouque Christophe
Discovery of Biphenyl-Substituted Diarylpyrimidines as New Non-Nucleoside HIV-1 Reverse Transcripttase Inhibitors †
发现联苯取代的二芳基嘧啶作为新型非核苷 HIV-1 逆转录酶抑制剂 –
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Proceedings
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Kaijun Jin;Ge Meng;Fen-Er Chen;Erik De Clercq;Christophe Pannecouque
  • 通讯作者：
    Christophe Pannecouque
Designing Novel Hydrazinecarbothioamides as Potential HIV-1 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors
设计新型肼硫碳酰胺作为潜在的 HIV-1 非核苷逆转录酶抑制剂
  • DOI：
    10.3390/proceedings1060274
  • 发表时间：
    2017-10
  • 期刊：
    Proceedings
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Hong Yin;Zhengyong Wan;Ge Meng;Fen-Er Chen;Erik De Clercq;Christophe Pannecouque
  • 通讯作者：
    Christophe Pannecouque

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其他文献

非核苷类逆转录酶抑制剂的研究XVⅢ:4-烯丙基和4-叠氮基取代的三嗪类化合物的合成及抗HIV活性(英文)
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    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    药学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡海荣;熊远珍;陈芬儿;Erik De Clercq;Jan Balzarini;Christophe Pannecouque
  • 通讯作者：
    Christophe Pannecouque
流动化学在卤化反应中的应用
  • DOI：
    10.6023/cjoc202007051
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    有机化学
  • 影响因子：
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  • 作者：
    刘玎;朱园园;古双喜;陈芬儿
  • 通讯作者：
    陈芬儿

其他文献

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陈芬儿的其他基金

手性二芳基嘧啶逆转录酶抑制剂的合理设计、不对称合成及抗HIV病毒活性研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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