生物学可控的Her-MNP纳米平台的构建、评价及分子显像的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81671733
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    朱华
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H2706.分子影像
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Trastuzumab (Herceptin®) is an effective targeted therapy for HER2 positive metastatic breast cancer, Gastric and esophageal cancer. However, the critical problem of tumor recurrence and metastasis, therapy resistance and cardiac toxicity significantly remains to be a tough challenge. We using ultra small, bionic melanin nanoparticle for Trastuzumab modification in this project. The molecular defined and pH sensitive poly lactic acid will be designed as a ligand to connect between antibody and MNP. Bio-controllable Her-MNP nano platform will be constructed and evaluated for tumor multi-modality (PET/MRI/PAI) molecular imaging by coordinating with different metals. Her-MNP may "cheat" the P-glycoprotein which located on the surface the tumor, and accordance with the changes in the tumor micro-environment to improve the bio-availability of the drug and reduce its inherent cardiac toxicity. By advanced molecular imaging techniques, Her-MNP can monitor the expression of receptor in the progress of tumor in organ. It may give more visualized information which related to the HER2 pathway. Her-MNP is expected to lay a fundamental theoretical basis for tumor targeted molecular imaging based on monoclonal antibody and nano platform.
以曲妥珠单抗 (trastuzumab)为代表的靶向治疗极大改善了HER2阳性乳腺癌、胃/食管癌患者的预后。但曲妥珠单抗的使用存在复发转移、肿瘤耐药及心脏毒性等显著的问题。本项目选取超小粒径的仿生黑色素(Melanin)纳米粒子对Trastuzumab修饰，以独创的分子量可控、pH敏感的聚乳酸为链，构建生物学可控、融合单抗和纳米粒子双重优势的多模态Her-MNP纳米平台，并通过偶联不同的金属离子实现PET/MRI/PAI多模型分子显像。Her-MNP能“欺骗”肿瘤细胞表面的P-糖蛋白将化疗药物带入胞内，并根据肿瘤微环境的变化缓释单抗以提高生物的利用度及降低其固有心脏毒性。本项目还将借助于分子影像技术，为乳腺癌治疗过程中耐药性和/或复发转移提前预警，并为HER2生物学行为密切相关的信号转导通路的提供可视化方法。Her-MNP的研究有望奠定基于单抗-纳米平台用于肿瘤分子靶向诊疗的理论基础。

结项摘要

本项目在 Her 单抗治疗 HER2+高表达肿瘤方面，开展以超小黑色素纳米（MNP）为核心构建多模态生物学可控的纳米分子影像探针研究。.项目以黑色素生物类似物为原料，利用超声破碎法制备超微粒径黑色素纳米粒子，使用双氨基结构的聚乙二醇对纳米粒子进行表面修饰，获得具备良好生物相容性和活性氨基基团的PEG-UMNPs纳米载体。采用动态光散射、透射电镜、红外光谱以及核磁氢谱对纳米粒子进行充分的形貌表征。后续实验分两部分进行，首先构建以人表皮生长因子受体-2（HER2）和 生长抑素受体2（SSTR2）为靶点的多模态成像探针，利用缩合反应将含有巯基的赫赛汀和奥曲肽分别与PEG-UMNPs表面氨基结合，UMNPs自身具备的金属吸附功能可以吸附顺磁性金属离子Mn2+作为MRI信号分子，同时通过亲电反应标记长半衰期正电子核素124I/64Cu作为PET信号分子，构建了多模态成像探针。.结果如下：.1. 对 MNP 进行重新设计，通过偶联 Trastuzumab 单抗，并进行相关金属核素（本项目探索了多种金属核素68Ga，89Zr，64Cu，177Lu以及124I标记OCT-PEG-MNP，标记率均在95%以上）标记，获得可用于多模态分子显像的平台；.2. 与单位消化内科合作建立起HER2高表达PDX肿瘤模型，并通过多种手段（如ELISA, DNA扩增技术, WB, HE/IHC技术）验证了该模型的有效性以及稳定传代的技术问题；.3. 构建并表征64Cu-HER2-PEG-MNP，通过利用分子生物学/核医学等多种方法进行金属标记的 Her-MNP 纳米分子探针的受体靶向性、细胞摄取机制；.4. 研究表明64Cu-HER2-PEG-MNP对HER2阴性小鼠具有相对更高的靶向性，与124I-PEG-MNP相比，124I-HER2-PEG-MNP对HER2阳性小鼠中的肿瘤更敏感和具有较好的靶向性。.5. 进一步构建SSTR2靶向多模式显像剂 (124I，Mn)-OCT-PEG-MNP，其体外表现出良好的稳定性、生物相容性以及安全性，荷瘤鼠生物分布显示其对小鼠NCI-H69肿瘤具有高度的敏感性和较强的靶向性。.上述研究成果构成一套新型肿瘤分子探针平台，及基于可降解的黑色素新型肿瘤分子影像平台。同时基于该平台开展系列其他靶点肿瘤的研究。

项目成果

期刊论文数量（18）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
肿瘤免疫治疗PD-1/PD-L1靶向核素分子探针的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    肿瘤防治研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王淑静;徐晓霞;周欣;刘特立;李囡;朱华;杨志
  • 通讯作者：
    杨志
Targeting CAIX with [Cu-64]XYIMSR-06 Small Molecular Radiotracer Enables Noninvasive PET Imaging of Malignant Glioma in U87 MG Tumor Cell Xenograft Mice
使用 [Cu-64]XYIMSR-06 小分子放射性示踪剂靶向 CAIX 可对 U87 MG 肿瘤细胞异种移植小鼠中的恶性胶质瘤进行无创 PET 成像
  • DOI：
    10.1021/acs.molpharmaceut.8b01210
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Molecular Pharmaceutics
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Yang Xianteng;Zhu Hua;Yang Xing;Li Nan;Huang Haifeng;Liu Teli;Guo Xiaoyi;Xu Xiaoxia;Xia Lei;Deng Chaoyong;Tian Xiaobin;Yang Zhi
  • 通讯作者：
    Yang Zhi
Construction of Anti-hPD-L1 HCAb Nb6 and in Situ 124I Labeling for Noninvasive Detection of PD-L1 Expression in Human Bone Sarcoma
抗 hPD-L1 HCAb Nb6 的构建和原位 I-124 标记用于无创检测人骨肉瘤中 PD-L1 的表达
  • DOI：
    10.1021/acs.bioconjchem.9b00539
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    BIOCONJUGATE CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Huang, Hai-Feng;Zhu, Hua;Yang, Zhi
  • 通讯作者：
    Yang, Zhi
Multimodality imaging of naturally active melanin nanoparticles targeting somatostatin receptor subtype 2 in human small-cell lung cancer
靶向人类小细胞肺癌生长抑素受体亚型 2 的天然活性黑色素纳米颗粒的多模态成像
  • DOI：
    10.1039/c9nr04371c
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Nanoscale
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Xia Lei;Guo Xiaoyi;Liu Teli;Xu Xiaoxia;Jiang Jinquan;Wang Feng;Cheng Zhen;Zhu Hua;Yang Zhi
  • 通讯作者：
    Yang Zhi
Evaluation of a novel monoclonal antibody mAb109 by immuno-PET/fluorescent imaging for noninvasive lung adenocarcinoma diagnosis
通过免疫-PET/荧光成像评价新型单克隆抗体 mAb109 用于无创肺腺癌诊断
  • DOI：
    10.1038/s41401-019-0294-9
  • 发表时间：
    2019-09
  • 期刊：
    Acta Pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    朱华;刘特立;Changhao Liu;Jing Wang;Hong Zhang;董彬;Jing Shen;赵传科;Zhenfu Li;Zhen Cheng;杨志
  • 通讯作者：
    杨志

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其他文献

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    --
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭平春;宋蒙蒙;朱华;李家科;王艳香
  • 通讯作者：
    王艳香
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2018
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    --
  • 作者：
    朱华
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    朱华
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  • 作者：
    朱华
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    朱华
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    --
  • 发表时间：
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    周雨晴;杜沛霖;王跃峰;白燕远;朱华
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    朱华
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱华
  • 通讯作者：
    朱华

其他文献

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朱华的其他基金

PET/光学探针监测肿瘤免疫联合抗血管生成治疗的分子影像策略
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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