基于GluN2B-NMDA受体拮抗作用的四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉类衍生物的设计、合成及活性研究

Cerebral ischemia disease has severely threatened human's health. N-Methyl-D-Aspartete (NMDA) receptors are playing an important role in the process of ischemic cerebral. GluN2B-NMDA receptor is a key target during the development of novel scaffolds and high selectivity neuroprotective drugs. In previous work, we have found a class of novel tetrahydropyrrolo[2,1-b]quinazoline compounds, which have excellent neuroprotective activity. Using molecular simulation and activity evaluation method, we hypothesized that the mechanism of neuroprotective activity is due to antagonist GluN2B-NMDA receptor. Guided by the structure of GluN2B-NMDA receptor and molecular docking model, the derivatives were further designed and synthesized, then the antagonistic effect and anti-radicals activity of the compouds will be tested. Subsequently, bioevaluation provides evidence for the protein-binding sites modulation and derivative design again. Based on these results, accurate pharmacophores and structure-activity relationship can be established. Finally, we will obtain significant effective GluN2B-NMDA receptor antagonists with double mechanism of action, which will be tested the anti-cerebral ischemia effects in vivo. Our studies will lay a foundation for development of neuroprotective drugs in the treatment of cerebral ischemia disease.

缺血性脑卒中严重威胁人类健康。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体在缺血性脑卒中形成过程中起重要作用，其NR2B亚型是开发新型高选择性神经保护剂的关键靶标。在前期工作中，本课题组发现了一类结构新颖且具有良好神经保护活性的四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉类化合物，利用分子模拟方法和活性检测，初步证明了拮抗GluN2B-NMDA受体可能是其发挥神经保护活性的潜在作用机制。基于此，以GluN2B-NMDA蛋白结构和分子对接作用模式为指导，进行衍生物的设计与合成，并考察化合物的NMDA受体拮抗作用和抗自由基活性，以活性测试结果优化分子模拟活性位点的选取及修正化合物设计，建立准确的药效团和构效关系。最终，经多轮优化获得具有双重作用机制，疗效显著的新型GluN2B-NMDA受体拮抗剂，并初步评价其体内抗脑缺血活性，为开发治疗缺血性脑卒中的神经保护药物奠定基础。

缺血性脑卒中严重威胁人类健康。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体在缺血性脑卒中形成过程中起重要作用，其NR2B亚型是开发新型高选择性神经保护剂的关键靶标。在前期工作中，本课题组发现了一类结构新颖且具有良好神经保护活性的四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉类化合物，利用分子模拟方法和活性检测，初步证明了拮抗GluN2B-NMDA受体可能是其发挥神经保护活性的潜在作用机制。基于此，本项目以GluN2B-NMDA蛋白结构和分子对接作用模式为指导，设计并合成了一定数量的两类衍生物（四氢吡咯并[2,1-b]喹唑啉类衍生物和1-苯基-5-氧代吡咯烷类衍生物），并考察化合物的NMDA受体拮抗作用，以活性测试结果优化分子模拟活性位点的选取及修正化合物设计，建立准确的药效团和构效关系。并选取活性突出的苗头化合物进行系统的药理作用机制研究，发现苗头化合物可以明显抑制由NMDA引起的细胞内钙离子浓度的提高。并利用Western blotting实验进一步揭示该类化合物发挥神经保护活性与拮抗GluN2B受体蛋白的关联性。利用计算机辅助药物设计的方法将苗头化合物与靶标蛋白进行了对接，发现化合物均可以很好的契合在靶蛋白的活性腔中。同时，课题组成员对苗头化合物的肝微粒体稳定性进行了考察，结果显示苗头化合物的稳定性明显好于艾芬地尔。最终，经多轮优化获得疗效显著的新型GluN2B-NMDA受体拮抗剂，为开发治疗缺血性脑卒中的神经保护药物奠定基础。

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