胰岛β细胞内质网应激与磺脲类药物继发失效的相关研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000333
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    钱镭
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0708.糖尿病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

作为2型糖尿病治疗的一线药物，磺脲类药物可通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用。但其继发性失效发生率较高，机制目前尚不清楚。近来有研究发现，磺脲类药物在体外可诱导β细胞凋亡，提示可能是磺脲类药物继发失效的机制；β细胞作为专职内分泌细胞，有发达的内质网系统，故内质网应激（Endoplasmic reticulum stress，ERS）作为新近糖尿病发病研究的热点，可能参与其中。.利用磺脲类药物甲苯磺丁脲干预胰岛细胞的前期研究已经初步证实了以上设想。本研究拟通过细胞学实验，利用不同的磺脲类药物及新型胰岛素促泌剂对胰岛β细胞进行长期干预，检测细胞凋亡及内质网形态变化情况，并观察其胰岛素分泌功能及内质网应激相关蛋白、基因的表达改变。本研究通过对磺脲类药物的继发失效机制进行探讨，将为临床2型糖尿病的治疗的药物选择提供新的思路与证据。

结项摘要

胰岛素分泌不足是2型糖尿病发病机制的中心环节之一，且随着病情进展胰岛功能逐渐衰竭。作为2型糖尿病治疗的一线药物，磺脲类药物可通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用,但其继发性失效发生率较高。磺脲类药物在体外可诱导β细胞凋亡，我们的研究提示β细胞内质网应激所致的凋亡可能是磺脲类药物继发失效的机制之一。β细胞作为专职内分泌细胞，有发达的内质网系统，故β细胞内质网应激已作为新近糖尿病发病研究的热点可参与其中。利用多种磺脲类药物包括甲苯磺丁脲等干预胰岛细胞的前期研究亦已经证实了以上设想。本研究通过细胞学实验，利用不同的磺脲类药物及新型胰岛素促泌剂对胰岛β细胞进行长期干预，检测细胞凋亡及内质网形态变化情况，并观察其胰岛素分泌功能及内质网应激相关蛋白、基因的表达改变。近年国外研究发现，代谢性应激时β细胞逐渐失去叉头蛋白家族1(FoxO1)而去分化，返回到一种类似于祖细胞的多能性发育阶段，在FoxO1的调控下可以重新生成新的β细胞。临床上有些磺脲类药物继发性失效的患者，接受胰岛素治疗后可明显改善胰岛β细胞功能，我们设想是否因内质网应激而衰竭的胰岛细胞也阶段性去分化后重新生成了新的胰岛细胞？提示阻止β细胞去分化或诱导再次分化的策略可以改善内质网应激所引起的胰岛功能衰竭。本研究在原代胰岛细胞和胰岛细胞株磺脲类药物继发失效的模型上，探讨了借助慢病毒载体FoxO1 过表达或抑制对磺脲类药物继发失效β细胞内质网应激化和功能衰竭的影响，并探讨“代谢应激-自噬-去分化-继发失效”这一新型途径中的信号通路机制，将为临床2型糖尿病的治疗的药物选择提供新的思路与证据。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
磷酸西格列汀对型糖尿病患者血糖和胰岛功能的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国糖尿病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
  • 通讯作者：
Different levels of thyroid hormones between impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance: free T3 affects the prevalence of impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance in opposite ways
空腹血糖受损和糖耐量受损之间的甲状腺激素水平不同：游离 T3 以相反的方式影响空腹血糖受损和糖耐量受损的患病率。
  • DOI：
    10.1111/cen.12384
  • 发表时间：
    2014-06-01
  • 期刊：
    CLINICAL ENDOCRINOLOGY
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Su Jing;Ding Xiaoying;Peng Yongde
  • 通讯作者：
    Peng Yongde

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其他文献

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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