棕榈酰化修饰调节FAT/CD36介导的肝细胞线粒体脂肪酸氧化的分子机制与非酒精性脂肪性肝病

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81873569
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    53.0万
  • 负责人：
    陈压西
  • 依托单位：
    重庆医科大学
  • 学科分类：
    H0307.肝脏代谢障碍及相关疾病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Fatty acid translocase (FAT/CD36), a multifunctional membrane glycoprotein, which is closely related to long chain fatty acids (LCFA) transmembrane transport, plays an important role in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Palmitoylation of FAT/CD36 is a kind of protein modification in post-translation level and regulates FAT/CD36 localization and function. Our previous studies demonstrated that palmitoylation increased the translocations of FAT/CD36 from hepatocellular mitochondria to plasma membrane (especially lipid raft), as well as promoted fatty acid uptake and inhibited the fatty acid-driven oxygen consumption rate (palmitate-dependent OCR)，suggesting that FAT/CD36 palmitoylation may regulate fatty acid oxidation (FAO) in the mitochondria. However, the mechanism for palmitoylation FAT/CD36 regulating FAO is largely unknown. .We propose that palmitylation of hepatic FAT/CD36 mainly affects fatty acid oxidation in the mitochondria by two pathways: FAT/CD36 on plasma membrane /intracellular protein kinase-AMPK-ACC-CPT signaling pathway and FAT/CD36 on mitochondrial membrane /ACS-CPT signaling pathway. .We will examine this hypothesis in cultured hepatic cells with/without palmitoylation inhibitors and in mice carrying lentivirus vector with wild-type of FAT/CD36 or mutation of FAT/CD36 palmitoylation site, to reveal the roles of FAT/CD36 palmitoylation and its mediated signaling pathway of fatty acid oxidation, which could be a novel target for the prevention of NAFLD.
脂肪酸转运酶（FAT/CD36）是介导长链脂肪酸（LCFA）跨膜转运的多功能蛋白，与脂肪肝发生密切相关。我们前期发现：棕榈酰化修饰（一种蛋白质翻译后脂质共价修饰形式）可增加FAT/CD36在肝细胞膜定位、减少其在线粒体上滞留和LCFA依赖的耗氧率，提示棕榈酰化修饰FAT/CD36可能参与调节线粒体脂肪酸β氧化而影响肝脏脂肪酸代谢平衡，但其具体机制尚不清楚。我们推测：高脂血症下异常增加的棕榈酰化修饰致FAT/CD3定位改变，可分别通过干扰肝细胞膜和线粒体上FAT/CD36介导的两个环节酶系通路来抑制脂肪酸在线粒体的β氧化而导致脂肪肝发生。本项目拟应用多种体内外模型和技术，深入探讨棕榈酰化修饰调节FAT/CD36介导的肝细胞线粒体脂肪酸氧化的可能分子机制，从一个全新角度阐释脂肪肝发病机制，为针对FAT/CD36介导的脂肪酸氧化代谢通路中不同靶点的新药开发、寻找有效防治手段提供新的理论依据。

结项摘要

脂肪酸转运酶（FAT/CD36）是与脂肪酸摄取和代谢性炎症产生密切相关的膜糖蛋白，它在细胞膜及亚器的定位决定了其功能，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中扮演了重要角色。棕榈酰化修饰是蛋白质翻译后脂质共价修饰的一种形式，对蛋白质定位和功能有重要调节作用。本项目应用课题组已建立的多种实验技术，探讨棕榈酰化修饰如何调节肝细胞中FAT/CD36定位到线粒体上并调控脂肪酸进入线粒体进行氧化的过程，进而调节肝细胞脂肪酸的代谢，深入分析其与NAFLD发生发展的关系。通过一系列体内外实验，我们发现：NAFLD小鼠肝脏中FAT/CD36表达和棕榈酰化修饰增加，抑制FAT/CD36棕榈酰化保护小鼠免受NAFLD的损伤。同时抑制FAT/CD36棕榈酰化可增强FAT/CD36向线粒体的分布。进一步，我们发现抑制FAT/CD36棕榈酰化通过增加长链酰基辅酶A的产生，促进脂肪酸β-氧化。ACSL1是FAT/CD36介导的脂肪酸β-氧化增加过程所必需的。减少FAT/CD36棕榈酰化修饰促进了FAT/CD36和ACSL1之间的相互作用，并且促进了脂肪酸向线粒体的运输。因此，我们提出了一个重要的创新性理论：抑制FAT/CD36棕榈酰化促进FAT/CD36定位到线粒体，并增强FAT/CD36与ACSL1的相互作用。线粒体上去棕榈酰化的FAT/CD36可能作为长链脂肪酸和ACSL1之间的“分子桥梁”。FAT/CD36增加长链脂肪酸向ACSL1转运并催化产生更多的酰基辅酶A和酰基肉碱，由此促进脂肪酸进入线粒体基质进行β-氧化，减轻高脂饮食引起的肝细胞脂质积累。由于棕榈酰化修饰控制FAT/CD36的分布和功能，靶向FAT/CD36的棕榈酰化修饰位点可能成为治疗NAFLD及其他代谢性疾病的潜在策略。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Loss of CD36 impairs hepatic insulin signaling by enhancing the interaction of PTP1B with IR
CD36 的缺失通过增强 PTP1B 与 IR 的相互作用来损害肝脏胰岛素信号传导
  • DOI：
    10.1096/fj.201902777rr
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    FASEB JOURNAL
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Yang Ping;Zeng Han;Tan Wei;Luo Xiaoqing;Zheng Enze;Zhao Lei;Wei Li;Ruan Xiong Z.;Chen Yao;Chen Yaxi
  • 通讯作者：
    Chen Yaxi
SCAP knockdown in vascular smooth muscle cells alleviates atherosclerosis plaque formation via up-regulating autophagy in ApoE(-/-) mice
血管平滑肌细胞中的 SCAP 敲低通过上调 ApoE(-/-) 小鼠的自噬减轻动脉粥样硬化斑块的形成
  • DOI：
    10.1096/fj.201800975rrr
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    FASEB JOURNAL
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Li Danyang;Chen Amei;Lan Tan;Zou Yang;Zhao Lei;Yang Ping;Qu Haiyang;Wei Li;Varghese Zac;Moorhead John F.;Chen Yaxi;Ruan Xiong Z.
  • 通讯作者：
    Ruan Xiong Z.
High olive oil diets enhance cervical tumour growth in mice: transcriptome analysis for potential candidate genes and pathways
高橄榄油饮食促进小鼠宫颈肿瘤生长：潜在候选基因和途径的转录组分析
  • DOI：
    10.1186/s12944-019-1023-6
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Lipids in Health and Disease
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Xiaoyu Zhang;Ping Yang;Xuan Luo;Chunxiao Su;Yao Chen;Lei Zhao;Li Wei;Han Zeng;Zac Varghese;John F.Moorhead;Xiong Z.Ruan;Yaxi Chen
  • 通讯作者：
    Yaxi Chen
Obesity induces preadipocyte CD36 expression promoting inflammation via the disruption of lysosomal calcium homeostasis and lysosome function
肥胖诱导前脂肪细胞 CD36 表达，通过破坏溶酶体钙稳态和溶酶体功能促进炎症
  • DOI：
    10.1016/j.ebiom.2020.102797
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Ebiomedicine
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Xiaoxiao Luo;Yanping Li;Ping Yang;Yaxi Chen;Li Wei;Ting Yu;Jun Xia;Xiong Z. Ruan;Lei Zhao;Yaxi Chen
  • 通讯作者：
    Yaxi Chen
CD36 promotes de novo lipogenesis in hepatocytes through INSIG2-dependent SREBP1 processing
CD36 通过 INSIG2 依赖的 SREBP1 处理促进肝细胞从头脂肪生成
  • DOI：
    10.1016/j.molmet.2021.101428
  • 发表时间：
    2022-03
  • 期刊：
    Molecular Metabolism
  • 影响因子：
    8.1
  • 作者：
    Zeng H;Qin H;Liao M;Zheng E;Luo X;Xiao A;Li Y;Chen L;Wei L;Zhao L;Ruan XZ;Yang P;Chen Y
  • 通讯作者：
    Chen Y

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

M22 启动 SCAP 真核表达质粒的构建及其在 CHO 细胞中的表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生物工程学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡接力;崔静;黄爱龙;陈压西;阮雄中;王媛媛
  • 通讯作者：
    王媛媛
动脉粥样硬化模型小鼠血管平滑肌细胞原代培养及鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    东南大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘晶;马坤岭;倪杰;黄文瑾;刘必成;陈压西;阮雄中
  • 通讯作者：
    阮雄中
γ疱疹病毒68病毒感染对小鼠肝脏脂质积聚的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    重庆医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李青;赵蕾;陈压西
  • 通讯作者：
    陈压西
肝星状细胞SCAP特异性敲除对小鼠肝纤维化的影响
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1000-4718.2022.02.008
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    中国病理生理杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    侯晓俐;饶雨涵;姚盈程;苏玉;李丹阳;陈压西
  • 通讯作者：
    陈压西
棕榈酸上调FAT/CD36表达致HepG2细胞脂质积聚的机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    第三军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵蕾;张艳艳;陈压西;阮雄中
  • 通讯作者：
    阮雄中

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

陈压西的其他基金

炎症状态下胆固醇敏感器SCAP介导的Notch信号通路激活与非酒精性脂肪肝纤维化的发生
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目
棕榈酰化修饰对肝脏FAT/CD36蛋白定位和功能的影响及其在非酒精性脂肪性肝病发生中的作用机制研究
  • 批准号：
    81570517
  • 批准年份：
    2015
  • 资助金额：
    57.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
FAT/CD36途径介导的代谢性炎症发生与非酒精性脂肪性肝病
  • 批准号：
    81270493
  • 批准年份：
    2012
  • 资助金额：
    80.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
炎症状态下mTOR介导的IRS 异常磷酸化——胰岛素抵抗的潜在分子机制研究
  • 批准号：
    81070631
  • 批准年份：
    2010
  • 资助金额：
    31.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
炎症状态下mTOR/ S6K信号通路异常：一个新的胰岛素抵抗分子机制
  • 批准号：
    30971389
  • 批准年份：
    2009
  • 资助金额：
    8.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
炎症干扰核转录因子SREBPs导致肝细胞脂代谢紊乱的分子机制
  • 批准号：
    30871159
  • 批准年份：
    2008
  • 资助金额：
    33.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码