晚钠电流增大相关致心律失常机制在房颤从阵发到持续进展过程中电与结构重塑中的作用

Atrial fibrillation (AF) is clinically common with progression from paroxysmal to persistent during a period of time. The mechanisms include triggered activity and re-entry, with complicated electrical and structural remodeling of atria throughout the whole process. Multiple ion channels are either up-regulated or down-regulated during the electrical remodeling, and atrial fibrosis is mainly underlying the structural remodeling. Results from the isolated rabbit heart research indicated that increased late INa induced AF was based on the prolongation of action potential duration and the activation of calcium-related pathways. In this study, we are using a developed intermittent tachypacing-induced AF in a sheep model to find the increase in late sodium current and autophagy of atrial myocytes. Compared to the accomplished research work where RAAS inhibitor reduced substrate remodeling but didn’t affect the progression of AF. We will determine that late sodium current-associated CaMK-calcium pathway is involved in the electrical remodeling of AF and the autophagy-fibrosis involved substrate remodeling in sheep AF model from research at the molecular, cellular and holistic animal levels. Selective late sodium current inhibitor inhibits the process of electrical remodeling. Confirming the effects and relation of late sodium current-CaMK-intracellular calcium pathway-related electrical remodeling and mechanical remodeling characterized by autophagy/fibrosis on the progression from paroxysmal to persistent atrial fibrillation, which may help to develop new therapeutic strategy for AF.

心房颤动（房颤）临床常见，是一种从阵发到持续再到慢性逐渐进展的疾病，发生机制包括触发和折返，复杂的电与结构重塑贯穿于这个进展过程。多个离子通道的上调或下调参与房颤的电重塑，心房肌纤维化过程主要参与结构重塑。离体心脏模型的研究发现晚钠电流增大诱发的房颤建立在动作电位时程延长及钙相关途径激活的基础上。我们采用绵羊心房不连续快速起搏诱发房颤从阵发到持续进展过程的慢性动物模型证明：房颤发生时心房肌细胞的晚钠电流增大，自噬明显增加，采用RAAS阻滞剂可减轻结构重塑，但对房颤本身无抑制作用。本研究从晚钠电流激活途径参与的电重塑和自噬/纤维化参与的结构重塑出发，在慢性房颤模型上从分子、细胞和整体动物水平进行研究，并使用选择性晚钠电流抑制剂干预电重塑的过程，可以明确晚钠电流-CaMK-细胞内钙通路相关的电重塑和以自噬/纤维化为特征的结构重塑在房颤从阵发到持续进展中的作用及相互关系，为房颤治疗提供新的思路。

心房颤动（房颤）临床常见，是一种从阵发到持续再到慢性逐渐进展的疾病，复杂的电与结构重塑贯穿于这个进展过程。晚钠电流幅度在房颤患者的心肌细胞有所增大，但目前为止有关晚钠电流在慢性房颤发生发展中的作用及其作用通路还缺乏深入的研究。本研究综合国内外研究现状，深入分析房颤发生和进展机制，及晚钠电流在房颤及其他心律失常发生和进展中的作用的基础上，提出晚钠电流增大是房颤从阵发到持续进展中电与结构重构的重要机制。本项目构建绵羊心房不连续快速起搏诱发房颤从阵发到持续进展过程的慢性动物模型，房颤进展中对心房面积和功能及房颤发生事件进行监测，在模型终点分离心房肌细胞、留取心房肌组织，采用全细胞膜片钳及western blot、免疫组化及代谢组学等多种分子生物学检测。研究发现，在房颤进展过程中，左右心房逐渐增大；心房组织存在明显心肌细胞肥大、纤维化重构，其机制与炎症水平显著增加、自噬水平增加及代谢重构有关；本研究模型中，除晚钠电流外的多种离子通道的电流及蛋白无明显变化。此部分研究证实，房颤是一种进展性疾病，房颤进展中发生以结构重构为主。本研究发现，在房颤进展中，晚钠电流显著增大，并且心房肌细胞比心室肌细胞增大更为显著；仅晚钠电流增大即可诱发房颤的发生。晚钠电流抑制剂对晚钠电流的抑制作用显著强于峰钠电流，晚钠电流抑制剂可抑制房颤的发生。晚钠电流除了在房颤发生和发展中发挥重要作用，还在高碳酸血症及长QT综合征相关室性心律失常的发生起到重要作用，晚钠电流抑制剂可抑制相关室性心律失常的发生，其机制与抑制CaMKII表达和磷酸化有关。本项目研究促进对房颤进展的电和结构重构机制的认识，明确了晚钠电流在包括房颤在内的多种心律失常中的重要作用和晚钠电流抑制剂在房颤等心律失常治疗的潜在价值，有助于为更好的防治房颤提供新的理论依据。

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