AchR-DEC205偶联抗体靶向未成熟DC诱导免疫耐受治疗重症肌无力的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81102217
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    常婷
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

重症肌无力(MG)是由自身抗体介导、T细胞依赖的器官特异性自身免疫性疾病，其发病的关键在于乙酰胆碱受体（AchR）自身耐受的打破；树突状细胞(DC)作为专职的抗原递呈细胞，在诱导和维持机体免疫耐受中发挥着重要作用。通过DC恢复或重建AchR自身耐受，可最终为MG的治疗提供有效方法。前期本课题组已经成功表达了人AchR α1亚单位胞外段（Hα1-210）蛋白，在此基础上，本研究拟通过化学的方法将Hα1-210与DC表面特异性受体-DEC205单克隆抗体偶联，合成Hα1-210-DEC205偶联抗体，体内将自身抗原特异性靶向未成熟DC，诱导AchR特异性免疫耐受的形成。本研究首次提出通过DEC-205受体体内靶向未成熟DC诱导AchR免疫耐受的新策略，有望获得对MG有良好治疗效果的新分子-Hα1-210-DEC205偶联抗体，建立特异性治疗自身免疫性疾病的新技术平台。

结项摘要

重症肌无力(MG)是典型的由自身抗体介导、T细胞依赖、补体参与的器官特异性自身免疫性疾病，乙酰胆碱受体（AChR）自身耐受的打破是其发病的关键所在；树突状细胞(DC)作为专职的抗原递呈细胞，依据其表型及功能的不同，在免疫应答中发挥着不同作用；未成熟DC（iDC）可通过多种方式诱导抗原特异性T细胞耐受，因此，以iDC为靶点诱导免疫耐受已成为治疗自身免疫性疾病的一个新的策略。本课题将MG自身抗原AchRα1亚基 97-116肽段与DC表面特异性受体CD-205单链抗体(scFv)进行融合表达，即融合单链抗体AChRα1-scFv205，通过SDS-PAGE以及Western blot对融合单链抗体的表达进行鉴定；同时我们从B6鼠骨髓中诱导培养iDC，与成熟DC（mDC）相比，其表面低表达MHC-II分子、CD80、CD86及CD40。体外细胞系试验证实AChRα1-scFv205与iDC具有较高的亲和力；混合淋巴细胞反应（MLR）结果显示：融合单链抗体早期可促进AChR特异性T细胞增殖；为进一步观察融合单链抗体体内靶向iDC，我们对其进行生物素标记，通过静脉注射的方法作用于EAMG小鼠，24小时后制备脾冰冻切片，免疫荧光染色发现AChRα1-scFv205与CD11c+DC共定位于脾脏，提示其体内可特异性靶向DC；我们分别在融合蛋白作用后第7、21天，MACS分选脾CD11c+DC以及CD4+T细胞，行混合淋巴细胞反应；与体外结果一致：AChRα1-scFv205早期可促进AChR特异性T细胞增殖，后期T细胞增殖明显下降；同时，我们发现AChRα1-scFv205可诱导CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞产生，且升高耐受型细胞因子IL-10、TGF-β的水平。我们对AChRα1-scFv205作用后脾CD11c+DC行表面分子染色，FCM结果显示：融合蛋白作用组DC表面MHC-II分子、CD80、CD86及CD40的表达较其他组降低，提示其在体内仍可维持其未成熟表型。本研究结果提示：融合单链抗体AChRα1-scFv205可抑制抗原特异性T细胞增殖，并通过诱导Treg细胞而发挥免疫耐受作用；本研究首次提出通过CD-205scFv体内抗原靶向iDC诱导AChR免疫耐受的新策略，有望对MG以及其他自身免疫性疾病提供新的治疗策略！

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Intrathymic Tfh/B Cells Interaction Leads to Ectopic GCs Formation and Anti-AChR Antibody Production: Central Role in Triggering MG Occurrence
胸腺内 Tfh/B 细胞相互作用导致异位 GC 形成和抗 AChR 抗体产生：在触发 MG 发生中的核心作用
  • DOI：
    10.1007/s12035-014-8985-1
  • 发表时间：
    2016-01-01
  • 期刊：
    MOLECULAR NEUROBIOLOGY
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Zhang, Xiaoyan;Liu, Shasha;Yang, Kun
  • 通讯作者：
    Yang, Kun
小鼠AChR(m97-116)肽段-CD205融合单链抗体的表达及活性检测
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国神经免疫学和神经病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙超;袁媛;郑鹏飞;高星;赵元琳;李乐;常婷;李柱一
  • 通讯作者：
    李柱一

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其他文献

Tfh细胞在重症肌无力患者胸腺中的表达及作用机制
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国神经免疫学和神经病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    常婷;刘沙沙;杨琨;李柱一
  • 通讯作者：
    李柱一
各国规范铝合金轴压构件局部稳定设计方法对比
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    郭小良
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    周成旭
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    LI Zhu-yi
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中国神经免疫学和神经病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    高洁;常婷;王键;李柱一;GAO Jie;CHANG Ting;WANG Jian;LI Zhu-yi
  • 通讯作者：
    LI Zhu-yi

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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