蛋白酶抑制剂通过自噬通路对HIV-1包膜蛋白gp120神经毒性的影响及机制研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81571178
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H0909.神经系统炎症、感染及相关疾病
- 结题年份:2019
- 批准年份:2015
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2016-01-01 至2019-12-31
- 项目参与者:徐斌; 刘道洁; 陈杰; 乔录新; 丁渭; 王爽; 王安娜; 李庆;
- 关键词:
项目摘要
Protease inhibitors (PIs) are the member of combined antiretroviral therapy and are widely used in anti-HIV therapy. It is indicated that PIs can induce endoplasmic reticulum (ER) stress which results in cellular autophagy, or in apoptosis and cell death in cases of overwhelming ER stress. The accumulation of misfolded proteins or abnormal fraction in neuronal cytoplasm caused by the dysfunction of autophagy is a common feature of various neurodegenerative diseases. HIV-1 associated neurocognitive disorders also belong to neurodegenerative diseases and the pathogenesis of this disease is associated with neuronal apoptosis induced by HIV-1 viral particles, including envelope protein gp120, and inflammatory factors. Resently, gp120 was found to be able to induce autophagy in neuronal cells. In our preliminary experiment, we found that PIs could induce neuroblastoma cell line SH-SY5Y and glioma cell line U87 autophagy, and the cellular apoptosis occurred in case of high concentration of PIs. Therefore, in this study, we will use primary neural cell culture technology and gp120 transgenic mice and intend to in vivo and in vitro detect the regulatory role of PIs in gp120-induced neuronal apoptosis by autophagy pathway and analyse its potential mechanism by electron microscopy, immunofluorescence, Western blotting, immunoprecipitation and flow cytometry, for the purpose of supportion reasonable choice of anti-HIV therapy regimen in the central nervous system.
蛋白酶抑制剂(PIs)是联合抗反转录病毒治疗的重要成分之一。研究发现PIs可诱导内质网(ER)应激,而适度ER应激下细胞趋于自噬,过度ER应激则可导致细胞凋亡。自噬清理功能减弱所导致的神经元胞质中异常成分的堆积是各种神经退行性疾病的共同特征。HIV-1相关神经认知障碍也是神经退行性疾病,其发病机制与HIV-1包膜蛋白gp120等病毒颗粒和炎症因子释放所诱导的神经细胞凋亡有关。近期研究发现gp120也可诱导神经细胞自噬。我们预实验发现PIs能诱导神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y和胶质瘤细胞株U87细胞自噬,较高浓度可诱导两细胞株凋亡。由此,我们将通过原代神经细胞培养和神经组织特异的gp120转基因小鼠,利用电子显微镜、免疫荧光、蛋白印迹、免疫沉淀和流式细胞等技术体内外研究蛋白酶抑制剂通过自噬通路调控gp120诱导的神经细胞凋亡及其机制,为抗中枢HIV-1治疗方案的选择提供必要的依据。
结项摘要
广泛开展的抗反转录病毒治疗(ART)正在使得艾滋病由机会性感染为特征的免疫缺陷综合征转为慢性病。HIV-1相关神经认知障碍(HAND)是艾滋病相关慢性病的代表,成为艾滋病领域的国际研究热点。本研究针对艾滋病相关神经病变领域,依托神经自噬理论,基于神经细胞生物学技术和动物实验,探索HIV病毒本身(主要病毒功能包膜蛋白gp120)神经损伤,以及抗HIV药物对HIV-1相关神经病变的影响。研究发现HIV最重要的功能膜蛋白gp120可诱导神经细胞凋亡,并且这种作用呈时间浓度依赖性。同样,抗HIV药物NA和PI相关神经元凋亡/自噬呈剂量依赖性,高剂量诱导神经细胞凋亡,低剂量诱导神经细胞自噬。AIDS死亡病人脑组织尸检标本也可见自噬高表达。机制学研究方面可见低浓度gp120诱导p53表达和向核内移位,高浓度gp120诱导p53和ASPP2表达和向核内移位,p53和ASPP2在gp120相关神经细胞细胞凋亡及自噬调控中发挥重要作用。低剂量NA诱导神经细胞自噬调控与非p53基因介导的DRAM调控有关。基于p53基因缺失小鼠研究发现非p53基因介导的DRAM调控在NA诱导神经自噬中具有重要作用。基于gp120转基因小鼠发现gp120介导的神经细胞凋亡增加,抗HIV药物PI对gp120介导神经细胞自噬的负性作用,并且与p53基因调控相关。相关研究数据的取得表明HIV相关神经损伤有其特定的病毒感染原性,也有抗HIV治疗所带来的影响因素。其发病机制与传统神经退行性疾病的发病机制有共性也有差异的地方。当然,现有的研究数据同整个国际大环境一样,显得较为粗糙,还有许多有待深入的地方(比如神经免疫机制的研究等)。总之,结合我国社会老龄化,及早研究HAND发病机制对于打赢艾滋病防治的下一场防御战(由传染病转为慢性病的防御战)具有极其重要的意义。
项目成果
期刊论文数量(21)
专著数量(0)
科研奖励数量(2)
会议论文数量(0)
专利数量(1)
获得性免疫缺陷综合征相关淋巴瘤的诊治进展
- DOI:--
- 发表时间:2018
- 期刊:中国医药导报
- 影响因子:--
- 作者:张玉林;田亚坤;郭彩萍;吴昊
- 通讯作者:吴昊
国内传染病临床教学现状与策略思考
- DOI:--
- 发表时间:2018
- 期刊:中国医药导报
- 影响因子:--
- 作者:张玉林;画伟;金荣华
- 通讯作者:金荣华
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors induced hepatocellular mitochondrial DNA lesions and compensatory enhancement of mitochondrial function and DNA repair
核苷逆转录酶抑制剂诱导肝细胞线粒体DNA损伤以及线粒体功能和DNA修复的代偿性增强
- DOI:10.1016/j.ijantimicag.2017.08.017
- 发表时间:--
- 期刊:International Journal of Antimicrobial Agents
- 影响因子:10.8
- 作者:Liang Qi;Zeng Jing;Wu Jian;Qiao Luxin;Chen Qinghai;Chen Dexi;Zhang Yulin
- 通讯作者:Zhang Yulin
中国隐球菌性脑膜炎诊疗现状
- DOI:--
- 发表时间:2019
- 期刊:中华传染病杂志
- 影响因子:--
- 作者:杨洋;曾静;画伟;郭彩萍;吴昊;张玉林
- 通讯作者:张玉林
HIV蛋白酶抑制剂在肿瘤治疗中的作用
- DOI:--
- 发表时间:2016
- 期刊:中国医药导报
- 影响因子:--
- 作者:单军奇;张玉林;陈德喜;郭洪亮
- 通讯作者:郭洪亮
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其他文献
动态消费者社交网络中产品扩散研究
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- 通讯作者:张玉林
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- 发表时间:--
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- 作者:张玉林;姚海楼
- 通讯作者:姚海楼
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- DOI:--
- 发表时间:--
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- 通讯作者:崔大付
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- 影响因子:--
- 作者:曾贺奇;张玉林
- 通讯作者:张玉林
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