IL-28B和CD25抗体抑制调节性T细胞增强结核亚单位疫苗免疫活性实验研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81072499
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    祝秉东
  • 依托单位：
    兰州大学
  • 学科分类：
    H1111.疫苗和免疫预防
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

结核亚单位疫苗可以强化卡介苗（BCG）初始的免疫应答，有希望提高成人对结核分枝杆菌的免疫保护能力。然而亚单位疫苗强化免疫中，调节性T细胞（Treg）过强可减弱亚单位疫苗的强化免疫效应。新近的研究表明具有抗病毒作用的细胞因子IL-28B被证实具有增强Th1、活化CD8+T细胞和抑制Treg的作用。前期我们构建了具有较强免疫活性的结核亚单位疫苗Ag85B-MPT64（190-198）-Mtb8.4（AMM），观察到加强免疫次数增多可促使免疫应答向Th2偏移，抗结核免疫保护力在加强免疫2次有所提高，但加强免疫3次反而降低。本课题拟在AMM亚单位疫苗免疫过程中，利用IL-28B抑制Treg增殖；此外，应用Treg高表达的CD25分子的单克隆抗体特异性抑制Treg功能，研究Treg受到抑制后结核亚单位疫苗的免疫学特性改变和对BCG初免基础上AMM强化免疫保护效率的影响，从而研究改进亚单位疫苗的措施。

结项摘要

结核亚单位疫苗免疫，尤其是BCG初免-亚单位疫苗强化免疫过程中，会由于上调调节性T细胞（Treg）而降低Th1型细胞免疫应答，从而减弱机体抗结核免疫保护力。本课题目的是应用IL-28B细胞因子等措施下调调节性T细胞，进而增强Th1型抗结核免疫应答水平和提高疫苗免疫保护力。我们主要开展了以下三方面的研究工作：（1）BCG初免-结核亚单位疫苗强化免疫策略研究。我们的研究表明BCG初始免疫基础上，亚单位疫苗AMM（Ag85B-MPT64（190-198）-Mtb8.4)在第10周和12周强化免疫2次可有效增强机体抗结核免疫保护力，而强化免疫3次反而促进了Th1型免疫应答向Th2型免疫应答转变，Treg增高，保护效率随之降低。（2）细胞因子IL-28B下调调节性T细胞的免疫效应研究。在亚单位疫苗EAMMH（EAST6-Ag85B-MPT64（190-198）-Mtb8.4-HspX）免疫小鼠的同时，注射表达IL-28B的腺病毒，观察疫苗诱导的免疫应答及保护效果的变化。我们观察到IL-28B短期内（4-5周）可有效降低机体调节性T细胞水平，小鼠抗分枝杆菌感染的能力得到增强；但随着时间延长，IL-28B反而明显抑制了Th1型为主的细胞免疫应答，体液免疫水平也有所降低，机体抗结核分枝杆菌免疫保护力不但没有增强，反而略有下降。近期有报道指出体内一定数目Treg对于维持免疫记忆很重要（Nature Communications,2012, FoxP3(+) regulatory CD4 T cells control the generation of functional CD8 memory)。我们认为IL-28B下调调节性T细胞后，激活了大量的效应性T细胞，使得短期抗感染水平增高；同时，疫苗活化的记忆性细胞减少，因而减弱了疫苗诱导的远期保护效果。（3）雷帕霉素辅助疫苗诱导长期免疫记忆效应的研究。在结核亚单位疫苗EAMMH免疫过程中，给予雷帕霉素（Rapamycin）干预。雷帕霉素有效增强了亚单位疫苗诱导的长期（大于20周）免疫记忆，并显著提高了小鼠抗分枝杆菌感染的保护水平（Log10 CFU提高了约0.5，p＜0.01）。结论：结核疫苗免疫需注意避免免疫过强；IL-28B下调Treg下调后，机体短期抗分枝杆菌感染能力增强；雷帕霉素可以增强结核亚单位疫苗诱导的长期免疫记忆。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
IL-17 and IFN- production in peripheral blood following BCG vaccination and Mycobacterium tuberculosis infection in human
IL-17 和 IFN-
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Eur Rev Med Pharmacol Sci
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    祝秉东
  • 通讯作者：
    祝秉东
Subunit vaccine consisting of multi-stage antigens has high protective efficacy against Mycobacterium tuberculosis infection in mice.
由多级抗原组成的亚单位疫苗对小鼠结核分枝杆菌感染具有较高的保护效力。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0072745
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Xin Q;Niu H;Li Z;Zhang G;Hu L;Wang B;Li J;Yu H;Liu W;Wang Y;Da Z;Li R;Xian Q;Wang Y;Zhang Y;Jing T;Ma X;Zhu B
  • 通讯作者：
    Zhu B
Construction and evaluation of multistage Mycobacterium tuberculosis subunit vaccine candidate Mtb10.4-HspX
多阶段结核分枝杆菌亚单位候选疫苗Mtb10.4-HspX的构建与评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Vaccine
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    祝秉东
  • 通讯作者：
    祝秉东

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  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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    冯云
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  • 通讯作者：
    祝秉东

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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