硫氧还蛋白-1对氧化型低密度脂蛋白致内皮损伤的保护作用及其分子机制的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30900627
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    陈北冬
  • 依托单位：
    北京医院
  • 学科分类：
    H0214.动脉粥样硬化与动脉硬化
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

动脉粥样硬化是伴有血管细胞氧化应激的慢性炎症性疾病。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)是致动脉粥样硬化的危险因素。硫氧还蛋白1(Trx1)作为细胞内一个重要的抗氧化蛋白一个多通路信号调节蛋白，在动脉粥样硬化发生发展中的作用尚不清楚。我们前期研究提示,在内皮细胞系中Trx1抑制ROS的生成和转录因子激活蛋白-1(AP-1)的活化,减少了oxLDL刺激下单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达和分泌。根据新近的研究推测Smad3也许参与了oxLDL对MCP-1的诱导增加,但有关Trx1对Smad3的调控尚无报导。本项目拟在脐静脉内皮细胞(HUVECs)中建立高表达及低表达Trx1的细胞模型,在以下几方面深入探讨Trx1抑制MCP-1的分子机制:1.Trx1的细胞定位2.以Smad3为核心的炎症信号通路3.以NADPH氧化酶为核心的氧化应激信号通路。本研究为动脉粥样硬化的基因治疗提供了新思路。

结项摘要

动脉粥样硬化是一种起始于血管内皮损伤的慢性炎症性疾病。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)是致动脉粥样硬化的危险因素之一，它直接作用于血管内皮细胞导致内皮的慢性炎症。硫氧还蛋白1(Trx1)作为真核细胞内广泛存在的一个重要的抗氧化蛋白、一个多通路信号调节蛋白，在动脉粥样硬化发生发展中的作用尚不清楚。本课题以原代人脐静脉内皮细胞为研究对象，通过腺病毒感染的方法建立过表达硫氧还蛋白（Trx）及硫氧还蛋白氧化还原位点突变体(TD)的过表达细胞模型，应用siRNA技术建立敲低内源性硫氧还蛋白（siTrx）的内皮细胞模型来逐步揭示硫氧还蛋白在oxLDL刺激下对内皮损伤的保护作用及其分子机制。我们的实验结果提示过表达硫氧还蛋白可以显著下调oxLDL刺激下内皮细胞粘附蛋白的表达，减少单核细胞对内皮细胞的粘附，而过表达突变的Trx或者内源性敲低的Trx具有相反的作用。实验证明硫氧还蛋白对内皮细胞的这种保护作用可能是通过以下两条通路实现的。1.Smad3蛋白通路。我们的实验证明Trx显著上调了基础及低密度脂蛋白刺激下的Smad3蛋白的表达及其磷酸化水平，而应用Smad3磷酸化特异性的抑制剂SIS3进一步促进了oxLDL刺激下粘附蛋白的表达，并且可以翻转Trx过表达对细胞的保护作用。说明Smad3通路确实参与了Trx对内皮细胞粘附蛋白表达的调节。实验结果显示过表达的Trx不仅增加了Smad3的磷酸化还促进了其在oxLDL刺激下的核转位。免疫共沉淀的结果显示Trx1与Smad3/p-Smad3存在着不受oxLDL影响的的持续的相互作用。以上结果提示在硫氧还蛋白抑制内皮细胞粘附分子表达的分子机制中，Smad3蛋白通路起到重要作用。2.NADPH氧化酶通路。我们的实验结果提示，过表达的Trx明显抑制了oxLDL刺激下内皮细胞中NADPH氧化酶Nox4亚基的表达，下调了细胞内活性氧（ROS）的产生，而过表达突变的Trx作用相反。NADPH氧化酶下游的激酶通路上磷酸化的JNK，磷酸化的P38以及AP-1的两个亚基（c-Jun、c-Fos）的表达都受到过表达Trx及NADPH氧化酶特异性抑制剂DPI的不同程度的抑制。这说明Trx对内皮细胞的保护作用可能是通过抑制NADPH氧化酶Nox4亚基实现的。本课题研究揭示了动脉粥样硬化早期Trx保护内皮损伤潜在的的新机制，为动脉粥样硬化的基因治疗提供了新靶点。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
肿瘤坏死因子α对血管平滑肌基质Gla蛋白表达的调节作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    赵革新;陈北冬;齐若梅
  • 通讯作者：
    齐若梅
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国心血管杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    陈北冬;沈恂;齐若梅
  • 通讯作者：
    齐若梅
TGF-β1/Smad3参与调节氧化型低密度脂蛋白刺激的内皮细胞炎症蛋白表达
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国动脉硬化杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王文东;陈北冬;齐若梅
  • 通讯作者：
    齐若梅

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
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