CDK2AP1在EGFR-TKI诱导非小细胞肺癌获得性耐药中作用及其分子机制研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81272472
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H1821.肿瘤治疗抵抗
- 结题年份:2016
- 批准年份:2012
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2013-01-01 至2016-12-31
- 项目参与者:孙梅; 李金东; 张一帆; 金成彦; 孙丽华; 王斌; 张厚忠; 赵鹏; 何苗;
- 关键词:
项目摘要
Resently, it is well accepted that tyrosine receptor inhibitor (TKI) whose major target is epidermal growth factor receptor (EGFR) can improve the overall survival of patients with non-small cell lung cancer. However, it becomes a great challenge that there will be acquired drug resistance observed in patients treated with EGFR-TKI. During our clinical practice, we found that there is a relationship between the expression level of CDK2AP1 and the acquired drug resistance triggered by EGFR-TKI. We proposed that CDK2AP1 could play an important role in EGFR-TKI induced acquired drug resistance by modulation of cell cycle. In our previous study, we have already demonstrated that CDK2AP2 functions as a tumor suppressor gene in non-small cell lung cancer and its downregulation is necessary for EGFR-induced acquired drug resistance. We plan to elucidate the the relationship between the expression level of CDK2AP1 and acquired drug resistance on the samples from patients suffered with non-small cell lung cancer via tissure array. Furthermore, we hope to find potential drug targets and the methods which can overcome acquied drug resistance by investigation of the downstream signaling pathway induced by EGFR-TKI treatment.
近年来,分子靶向治疗药物EGFR-TKI因其在非小细胞肺癌中的显著疗效而备受关注。然而,接受EGFR-TKI治疗过程中大部分患者出现获得性耐药,成为其在临床应用中的瓶颈。我们在临床工作中发现CDK2ap1与EGFR-TKI产生获得性耐药关系密切,结合文献分析,推测该基因通过细胞周期调控,在EGFR-TKI的获得性耐药机制中发挥着重要作用。前期工作中,我们已明确CDK2AP1基因在肺癌中的抑癌基因功能表型,同时,其表达缺失对于EGFR-TKI诱导非小细胞肺癌获得性耐药具有关键影响。本项目拟在前期工作基础上应用组织芯片对产生EGFR-TKI获得性耐药的肺癌患者病理标本回顾性分析CDK2AP1表达与耐药的相关性,并观察EGFR-TKI处理前后CDK2ap1及其下游信号的变化,深入探讨CDK2AP1作用的分子机制,从而为寻找新的药物作用靶点和耐药逆转机制提供可靠的理论依据。
结项摘要
CDK2ap1基因是细胞内广泛存在并在进化中高度保守的基因,与周期素依赖性蛋白激酶CDK2密切相关。研究表明CDK2ap1的过量表达可以抑制CDK2相关激酶的活性,影响细胞周期,藉此抑制肿瘤细胞的生长。在人类不同恶性肿瘤细胞中CDK2ap1对其增殖具有显著的抑制作用。在本课题中我们克隆了CDK2AP1的全长cDNA,制备了过表达和RNAi的慢病毒载体,通过MTT实验发现在A549细胞中上调CDK2AP1后,细胞增殖显著减慢,而抑制CDK2AP1后,功能相反,同时我们应用流式细胞仪技术,发现其在肺癌细胞的周期调控中具有重要功能。通过肿瘤细胞耐药实验,我们发现CDK2AP1过表达通过阻滞G1/S期细胞周期转换,部分逆转肿瘤细胞的耐药机制。为了进一步探求CDK2ap1在肺癌细胞中的功能及其下游信号通路,并从中找出新的药物作用靶点,我们在本课题中在体内、体外水平观察CDK2ap1基因表达对恶性表型的影响并深入探讨了相关的分子机制;同时,应用组织芯片回顾性分析了CDK2ap1与肺癌患者临床相关性,为改善非小细胞肺癌的临床治疗提供了可靠的理论依据。
项目成果
期刊论文数量(15)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Sevoflurane prevents stroke-induced depressive and anxiety behaviors by promoting cannabinoid receptor subtype I-dependent interaction between beta-arrestin 2 and extracellular signal-regulated kinases 1/2 in the rat hippocampus
七氟醚通过促进大鼠海马中 β-arrestin 2 和细胞外信号调节激酶 1/2 之间的大麻素受体亚型 I 依赖性相互作用来预防中风引起的抑郁和焦虑行为
- DOI:--
- 发表时间:2016
- 期刊:Journal of Neurochemistry
- 影响因子:4.7
- 作者:Zhang, Yifan;Xu, Shuang;Zhao, Peng;Liu, Tiecheng
- 通讯作者:Liu, Tiecheng
ERCC1 mRNA expression is associated with the clinical outcome of non-small cell lung cancer treated with platinum-based chemotherapy
ERCC1 mRNA 表达与铂类化疗治疗非小细胞肺癌的临床结果相关
- DOI:10.4238/2014.december.4.16
- 发表时间:2014-01-01
- 期刊:GENETICS AND MOLECULAR RESEARCH
- 影响因子:0.4
- 作者:Zhang, H.;Li, J.;Zhang, X.
- 通讯作者:Zhang, X.
The effect of ribosomal protein S15a in lung adenocarcinoma.
核糖体蛋白S15a在肺腺癌中的作用
- DOI:10.7717/peerj.1792
- 发表时间:2016
- 期刊:PeerJ
- 影响因子:2.7
- 作者:Zhang Y;Zhang G;Li X;Li B;Zhang X
- 通讯作者:Zhang X
Costunolide Induces Apoptosis through Generation of ROS and Activation of P53 in Human Esophageal Cancer Eca-109 Cells
木香内酯通过产生 ROS 并激活人食管癌 Eca-109 细胞中的 P53 诱导细胞凋亡
- DOI:10.1002/jbt.21810
- 发表时间:2016-09-01
- 期刊:JOURNAL OF BIOCHEMICAL AND MOLECULAR TOXICOLOGY
- 影响因子:3.6
- 作者:Hua, Peiyan;Sun, Mei;Li, Bingjin
- 通讯作者:Li, Bingjin
Expression of GITR Enhances Multiple Myeloma Cell Sensitivity to Bortezomib.
GITR 的表达增强多发性骨髓瘤细胞对硼替佐米的敏感性。
- DOI:--
- 发表时间:2015
- 期刊:PLos One
- 影响因子:3.7
- 作者:Zhang, Kun;Li, Guangquan;Zhang, Xingyi;Shi, Donglei
- 通讯作者:Shi, Donglei
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- 作者:张兴义
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