RHBDF1调节乳腺癌细胞中GPCR介导的EGFR反式激活的分子机制
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81672740
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:61.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H1802.肿瘤发生
- 结题年份:2020
- 批准年份:2016
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2017-01-01 至2020-12-31
- 项目参与者:李杰; 丁亚辉; 张立松; 高珊; 沈剑; 白泰然;
- 关键词:
项目摘要
Breast cancer is a major public health issue. Epidermal growth factor receptor (EGFR) activation in breast cancer cells inhibits cell apoptosis, promote cell proliferation, invasion and metastasis. EGFR can be transactivated by G protein coupled receptors (GPCRs) through the “three transmembrane signal”, which will affect tumor therapy, prognosis and drug sensitivity. We found that knock down of human rhomboid homolog gene RHBDF1 can cause breast cancer cell apoptosis and interfere with tumor xenograft growth; as well RHBDF1 expression in breast cancer significantly correlated with tumor development, metastasis, recurrence and prognosis; RHBDF1 can form a composition molecular with Rack1 and HSP90 to switch regulation of HIF-1alpha oxygen non-dependent degradation signaling. Our previous work found that RHBDF1 can affect the GPCR ligand induced secretion of EGFR ligand TGF alpha. This project will clarify the key role and molecular mechanism of RHBDF1 in regulation of GPCR ligand induced EGFR transactivation, exploit the key domains or sites of RHBDF1 to interfering EGFR transactivation, search for and optimize small molecular leading compounds by using computer aided drug design(CADD), and then provide a new method and anti-tumor target for the treatment of breast cancer.
乳腺癌是重大公共卫生问题。表皮生长因子受体(EGFR)在乳腺癌细胞中高度活化,抑制癌细胞凋亡,促进其增殖、侵袭和转移。EGFR能被G蛋白偶联受体(GPCR)通过“三次跨膜”信号反式激活,影响肿瘤的治疗、预后及药物敏感性。我们发现人类长菱家族基因RHBDF1的敲降可引起乳腺癌细胞凋亡,并降低异种移植肿瘤的生长速度;同时RHBDF1在乳腺癌组织中的表达与肿瘤的发展、转移、复发及不良预后显著相关;RHBDF1还可与RACK1和HSP90组成分子开关调节HIF1α的氧非依赖型降解。我们前期工作发现,RHBDF1可以影响GPCR配体引起的EGFR配体TGFα的分泌。本项目通过研究RHBDF1在GPCR配体介导的EGFR反式激活中的关键作用,阐明其调控的分子机制,明确RHBDF1干扰EGFR反式激活的关键结构域或位点,采用计算机辅助药物设计开发小分子先导化合物并进行优化,为乳腺癌药物治疗提供新手段。
结项摘要
乳腺癌是重大公共卫生问题。表皮生长因子受体(EGFR)在乳腺癌细胞中高度活化,抑制癌细胞凋亡,促进其增殖、侵袭和转移。EGFR能被G蛋白偶联受体(GPCR)通过“三次跨膜”信号反式激活,影响肿瘤的治疗、预后及药物敏感性。我们发现人类长菱家族基因RHBDF1的敲降可引起乳腺癌细胞凋亡,并降低异种移植肿瘤的生长速度;同时RHBDF1在乳腺癌组织中的表达与肿瘤的发展、转移、复发及不良预后显著相关。本项目中,我们在乳腺癌研究体系内,利用分子生物学、细胞生物学和实验动物模型等方案,结合临床样本分析,对RHBDF1分子影响GPCR-EGFR跨位激活的机制进行了研究。结果表明,作为重点分布于哺乳动物内质网的rhomboid家族蛋白的代表,RHBDF1通过影响Clathrin/AP1介导的囊泡运输过程,影响在GPCR配体如S1P诱导下的重要EGFR配体如TGFa的细胞膜分布,进而影响此类配体的分泌和相关受体的激活。同时,这一发现还为研究GPCR-EGFR跨位激活过程中的关键桥接环节提供了思路。由于RHBDF1蛋白的特殊性,为了进一步揭示其在内质网附近影响癌细胞环境应答的机制,我们尝试使用化学生物学方法,建立可用于细胞内的具备更好特异性和共价连接属性的探针系统,寻找在不同时空关系下与RHBDF1相互作用的关键蛋白。本项目成果共发表SCI论文8篇,申请专利4项,其中1项获得授权。项目负责人获得教育部自然科学二等奖1项(第2完成人),中国医学科技奖三等奖1项(第5完成人)。培养博士生3名,硕士生2名。
项目成果
期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(2)
会议论文数量(0)
专利数量(4)
Self-assembling peptide-etoposide nanofibers for overcoming multidrug resistance
自组装肽-依托泊苷纳米纤维用于克服多药耐药性。
- DOI:10.1039/d0cc06387h
- 发表时间:2020
- 期刊:Chemical communications
- 影响因子:4.9
- 作者:Zhang Li-Song;Yan Li-Xin;Gao Shan;Long Hui;Xi Zhen;Li Lu-Yuan;Zhang Zhi-Song
- 通讯作者:Zhang Zhi-Song
Human rhomboid family-1 modulates clathrin coated vesicle-dependent pro-transforming growth factor α membrane trafficking to promote breast cancer progression.
人类菱形家族-1调节网格蛋白包被的囊泡依赖性促转化生长因子α膜运输促进乳腺癌进展
- DOI:10.1016/j.ebiom.2018.09.038
- 发表时间:2018-10
- 期刊:EBioMedicine
- 影响因子:11.1
- 作者:Li J;Bai TR;Gao S;Zhou Z;Peng XM;Zhang LS;Dou DL;Zhang ZS;Li LY
- 通讯作者:Li LY
Cytotoxic necrotizing factor 1 promotes bladder cancer angiogenesis through activating RhoC
细胞毒性坏死因子1通过激活RhoC促进膀胱癌血管生成
- DOI:10.1096/fj.201903266rr
- 发表时间:2020-04-21
- 期刊:FASEB JOURNAL
- 影响因子:4.8
- 作者:Guo, Yaxiu;Wang, Jingyu;Yao, Zhi
- 通讯作者:Yao, Zhi
Real-time monitoring of caspase-3/8 activity by self-assembling nanofiber probes in living cells.
通过活细胞中自组装纳米纤维探针实时监测 caspase-3/8 活性。
- DOI:10.1039/d0cc07821b
- 发表时间:2020-12
- 期刊:Chem Commun (Camb)
- 影响因子:--
- 作者:Zhang Li-Song;Xu Hong-Lei;Xia Ying;Bi Jian-Peng;Zhang Chuan-Zeng;Xi Zhen;Li Lu-Yuan;Zhang Zhi-Song
- 通讯作者:Zhang Zhi-Song
Cytotoxic necrotizing factor 1 promotes prostate cancer progression through activating the Cdc42-PAK1 axis
细胞毒性坏死因子 1 通过激活 Cdc42-PAK1 轴促进前列腺癌进展
- DOI:10.1002/path.4940
- 发表时间:2017-10-01
- 期刊:JOURNAL OF PATHOLOGY
- 影响因子:7.3
- 作者:Guo, Yaxiu;Zhang, Zhisong;Wang, Quan
- 通讯作者:Wang, Quan
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- 通讯作者:吴荃
TGF1介导雌二醇对前列腺间质细胞smoothelin表达的促进作用
- DOI:--
- 发表时间:--
- 期刊:南开大学学报(自然科学版)
- 影响因子:--
- 作者:周颖;吴荃;石建党;张琚;张智松
- 通讯作者:张智松
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- DOI:--
- 发表时间:--
- 期刊:中国生物化学与分子生物学报
- 影响因子:--
- 作者:石建党;段磊;张琚;张智松;杜小玲;刘杰
- 通讯作者:刘杰
其他文献
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