Basigin选择性剪切变异体（BSG-2和BSG-3）参与肿瘤细胞侵袭伪足形成及其机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31401215
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    张巍
  • 依托单位：
    中国人民解放军北部战区总医院
  • 学科分类：
    C0702.细胞信号转导
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Invadopodia, F-actin-driven membrane protrusions with matrix metalloproteinase (MMPs) activity to degrade the extracellular matrix (ECM), promote tumor metastasis. Invadopodia are enriched in a variety of proteins, including cortactin, cofilin, Arp2/3, and N-WASp. Basigin (BSG), a highly glycosylated type I transmembrane protein, is concerned as a cancer-associated biomarker and serves as a target for cancer therapy. Through extensive pre-mRNA alternative splicing, a large number of BSG isoforms are generated including Basigin alternative splice variant 2 (BSG-2) and variant 3 (BSG-3). Recent study shows that upregulation of CD147 (BSG-2) in non-transformed breast epithelial cells is sufficient for induction of matrix degrading invadopodia-like structures and increases invasion ability of these cells. In this project, we will study the role of BSG alternative splice variants (BSG-2 and BSG-3) in invadopodia formation of epithelial tumor cells, and determine which BSG splicing isoform plays the main role in invadopodia formation. Furthermore, we will demonstrate that BSG, CD44 and Integrin β1 function in one complicated membrane protein complex, which regulates the transition between focal adhesions (FAs) and invadopodia formation. This study is focused on RhoC/ROCK/LIMK/Cofilin and BSG/CD44/Integrin β1/FAK/Src signal pathway. We will block RhoC/ROCK/LIMK/Cofilin signal pathway by using ROCK inhibitor (H-1152 and Y-27632) and LIMK siRNA, to determine whether BSG-2 and BSG-3 regulate actin-barbed end initiation and invadopodia formation through RhoC/ROCK/LIMK/Cofilin signal pathway. We will also knockdown CD44 in BSG re-expression epithelial tumor cells to observe CD44’s function in BSG-dependent invadopodia formation. In short, we will try to reveal the contribution of BSG pre-mRNA alternative splicing and its’ splicing isoforms switch in invadopodia formation and tumor progression, and provide a potential cancer therapeutic target.
侵袭伪足是促进肿瘤细胞向邻近部位侵袭的重要细胞结构。因此了解肿瘤细胞侵袭伪足形成过程，并对此过程进行人为干预，对于抑制恶性肿瘤细胞侵袭及转移过程至关重要。Basigin(BSG)为重要的肿瘤相关分子，参与多种肿瘤细胞侵袭转移过程，其选择性剪切变异体(BSG-2)能使不具有侵袭力的乳腺上皮细胞发生转化并形成侵袭伪足。本项目拟对BSG选择性剪切变异体(BSG-2和BSG-3)在肿瘤细胞侵袭伪足形成中的作用及其作用机制进行研究。以BSG与Annexin II 、Integrin β1和CD44的相互作用为出发点，围绕RhoC/ROCK/LIMK/Cofilin信号通路，及BSG/CD44/Integrin β1/FAK/Src信号通路，分析BSG不同选择性剪切变异体在肿瘤细胞侵袭伪足形成中的交互作用及其作用机制，为将调节BSG前体mRNA选择性剪切过程作为肿瘤转移防治的新策略提供理论依据。

结项摘要

侵袭伪足是肿瘤细胞降解ECM、促进肿瘤细胞向邻近部位侵袭的重要细胞结构。Basigin(BSG)是一个重要的肿瘤相关分子。BSG基因编码产生4种BSG选择性剪切变异体。肿瘤细胞能否通过调节自身BSG前体mRNA的选择性剪切而改变细胞中BSG不同选择性剪切变异体的比例，从而达到调节细胞侵袭伪足形成的目的呢？BSG-3与BSG-2在肿瘤侵袭转移中具有相互拮抗作用，我们推测：BSG-3可能通过拮抗BSG-2的功能改变Annexin II酪氨酸磷酸化，肿瘤细胞通过改变BSG选择性剪切变异体的表达来调节Annexin II酪氨酸磷酸化，进而影响Rho/ROCK信号通路活性和CofilinS3磷酸化，最终影响侵袭伪足的形成。BSG-2为Integrin β1的相互作用分子，参与并调节了FAs的形成过程。在乳腺癌细胞中，同为Integrin β1相互作用用分子的CD44也参与了侵袭伪足的形成过程。因此，我们提出以下假设：分布于细胞膜表面的BSG-2能与CD44和Integrin β1形成复合体，通过调节FAs的形成，及FAs向侵袭伪足的转换而调节肿瘤细胞侵袭伪足过程。.本研究采用基因沉默和基因恢复表达等技术，对BSG选择性剪切变异体(BSG-2和BSG-3)在肿瘤细胞侵袭伪足形成中的作用及其作用机制进行研究。以BSG与Annexin II 、Integrin β1和CD44分子的相互作用为切入点，通过抑制RhoC/ROCK/LIMK/Cofilin信号通路，及检测BSG-2/CD44和Integrin β1复合体在侵袭伪足形成中的功能，揭示BSG不同选择性剪切变异体在肿瘤细胞侵袭伪足形成中的交互作用及作用机制。.本研究证实BSG剪切变异体——BSG2促进肿瘤细胞侵袭伪足的形成，BSG3参与调节BSG2依赖的侵袭伪足形成。细胞通过调节内膜系统BSG选择性剪切变异体的表达来调节Annexin II磷酸化，进而影响RohC/ROCK信号通路活性，调节Cofilin磷酸化及肿瘤细胞侵袭伪足形成；分布于细胞膜表面的BSG分子通过与Integrin β1和CD44分子形成复合体而调节侵袭伪足形成前期黏着斑的形成，及黏着斑向侵袭伪足的转换；从而促进肿瘤细胞侵袭伪足形成及肿瘤细胞侵袭力的增强。.研究结果为将调节BSG选择性剪切过程作为肿瘤转移防治的新策略提供理论支撑。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
癌基因Src在骨肉瘤细胞侵袭伪足形成中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    现代生物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张巍;韩磊;光洪德;刘国东;贺梁;周文平
  • 通讯作者：
    周文平
Tau Pathology Promotes the Reorganization of the Extracellular Matrix and Inhibits the Formation of Perineuronal Nets by Regulating the Expression and the Distribution of Hyaluronic Acid Synthases.
Tau 病理学通过调节透明质酸合成酶的表达和分布来促进细胞外基质的重组并抑制神经周围网络的形成
  • DOI：
    10.3233/jad-160804
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Journal of Alzheimer's disease : JAD
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li Y;Li ZX;Jin T;Wang ZY;Zhao P
  • 通讯作者：
    Zhao P
有腹部手术史患者行腹腔镜胆囊切除术的临床研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    临床军医杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张巍;叶剑桥;孙忠怡;光洪德;周文平
  • 通讯作者：
    周文平
以突发意识丧失为首发表现的急腹症1例
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    创伤与急危重病医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张巍;叶剑桥;光洪德;宋志;高燕;周文平
  • 通讯作者：
    周文平
FAK/Paxillin信号通路参与调节乳腺癌细胞侵袭伪足形成
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    临床军医杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张巍;王春晖;许丹;孙忠怡;高广荣;光洪德;周文平
  • 通讯作者：
    周文平

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其他文献

可离去和/或可修饰导向基团辅助的C—H键官能化反应研究进展
  • DOI：
    10.6023/cjoc201308012
  • 发表时间：
    2013-09
  • 期刊：
    有机化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张巍;张家慧;刘运奎
  • 通讯作者：
    刘运奎
L-丙交酯与ε-己内酯共聚物的制备与表征
  • DOI：
    10.14028/j.cnki.1003-3726.2018.10.004
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    高分子通报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张巍;李红媛;杨立群;金瑛;易东旭
  • 通讯作者：
    易东旭
碎屑石榴石地球化学物源分析与解释:粒度的影响
  • DOI：
    10.14027/j.issn.1000-0550.2018.161
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    沉积学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    黄鑫;简星;张巍;洪东铭;关平;杜瑾雪;张鹏飞
  • 通讯作者：
    张鹏飞
脑疲劳测度方法对比实验研究
  • DOI：
    10.13837/j.issn.1006-8309.2018.06.0007
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    人类工效学
  • 影响因子：
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  • 作者：
    孙林辉;朱鹏烨;袁晓芳;张巍;吴旷
  • 通讯作者：
    吴旷
线性层结盐水中的羽流运动特性
  • DOI：
    10.14042/j.cnki.32.1309.2016.04.015
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    水科学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张巍;赵亮;贺治国;林挺;谈利明;蒋后硕
  • 通讯作者：
    蒋后硕

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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