局灶性皮质发育不良所致药物难治性癫痫中甘丙肽的作用机制

癫痫是最常见的中枢神经系统的疾病之一。我国大约有九百万患者，其中约30％为药物难治性癫痫。导致药物难治性癫痫的一个重要病因是局灶性皮质发育不良（Focal Cortical Dysplasia, FCD）,约50%的药物难治性癫痫由FCD引起。甘丙肽做为一种肽类神经递质，在文献中已确认可抑制动物模型癫痫发作，但在人体和癫痫的相关性并不明确。本课题组前期实时定量PCR结果发现：脑组织FCD所致难治性癫痫组较对照组甘丙肽含量高。放射免疫测定血浆甘丙肽水平发现：FCD所致难治性癫痫组甘丙肽含量较正常人群低。推测在人体中甘丙肽和癫痫相关。本研究拟通过在人体癫痫脑组织标本中甘丙肽及其受体的基因、蛋白等水平的检测，明确甘丙肽和FCD所致药物难治性癫痫的相关性，并进一步在FCD大鼠模型中明确甘丙肽的作用及其机制，以期为癫痫的治疗提供新的思路和靶点。

局灶性皮质发育不良是常见的引起药物难治性癫痫的病因。然而，其致痫的具体机制目前尚未明确。甘丙肽（Galanin， Gal）和神经肽Y是两种中枢神经系统内源性的具有抗癫痫特性的神经肽，在调节神经元兴奋性方面发挥重要作用。既往文献报道在颞叶癫痫病人海马中存在NPY与GAL及其受体的表达异常。因此，我们研究是否类似的变化同样发生在FCD病人中。我们检测了FCD病灶中GAL受体、NPY、NPY受体的表达情况。我们发现Y1受体及Y2受体在颞叶及额叶FCD病灶中表达上调，而在顶叶病灶中则无明显表达异常。在全部FCD病灶中，NPY及Y5受体表达明显上调。额叶FCD病灶中，Gal及其受体mRNA水平无明显异常。颞叶FCD病灶中，Gal mRNA表达升高，而Gal R2表达降低。顶叶FCD病灶中，三个Gal受体表达均下调。然后，我们采用胎鼠冰冻损伤FCD模型进一步研究具体机制。通过和正常组对照，发现在海马CA3区中，FCD模型组神经元的兴奋性远远高于正常组（FCD v.s. 正常组），表现为自发放电频率增加，6.4±1.1 Hz v.s. 1.5±0.2 Hz；长时程电流刺激下动作电位发放增多，以及单个动作电位中静息电位偏向去极化方向，-63.6±0.7 mV v.s. -66.8±0.8 mV。同时在皮层（第V层）中，FCD模型组神经元兴奋性也明显提高，表现为自发放电频率增加，3.1±0.8 Hz v.s. 0.5±0.1 Hz ；长时程电流刺激下动作电位发放增多；输入电阻增大，337.1±23.1 MΩ v.s. 174.0±19.5 MΩ；膜电容增大，21.1±1.3 pF v.s. 14.8±1.1 pF；超极化电位减弱，-4.9±0.7 mV v.s. -11.0±1.1 mV，以及自发性突触后电流触发频率增高而电流幅度没有明显变化。最后，我们发现神经肽Y在正常组对自发性突触后电流的触发频率具有一定的增强作用，而在FCD组中对突触后电流的触发频率具有削弱作用。因此我们推断，FCD易致癫痫的原因之一来源于海马和皮层区域锥体神经元兴奋性增强，而两者增强的机制各不相同，同时NPY对改善这种兴奋性增强具有一定的缓和作用，从而为进一步研究FCD致药物难治性癫痫提供新的思路。

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