Smad3磷酸化抑制剂SIS3的构效关系及抗肿瘤靶标探索

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81803364
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    杨忠金
  • 依托单位：
    广州医科大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

TGF-β plays an important role in tumor metastasis and relapse, which will cause the failure of tumor treatment. However, due to TGF-β's multifunction, its inhibition leads to serious side effects. So the development of drugs targeting its downstream effectors is a new strategy for the treatment of tumor. Our team found that inhibiting the downstream protein Smad3 would alter tumor microenvironment, enhance NK cell differentiation and anti-cancer effector functions, and inhibit tumor growth and metastasis. To date SIS3 is the only Smad3 phosphorylation inhibitor with moderate activity and poor water solubility. More importantly, its target protein has not yet been identified. Using design of drugs, chemical probes and chemical proteomics, two issues will be elucidated: 1) Construct a compound library of various structures to build the structure-activity relationship of SIS3 and obtain more promising lead compounds; 2) Design chemical probes to discovery direct target protein of SIS3 and its binding sites. This will not only provide the key target information for the design of Smad3-inhibiting antitumor drugs , but also obtain anti-tumor chemicals with high activity and low toxicity.
肿瘤治疗失败的主要原因是肿瘤的转移和复发，TGF-β在其中起着重要的作用，但它是多功能调控因子，其抑制会导致严重副作用，因此抑制通路下游是开发该通路抗肿瘤药物的新策略。我们团队首次发现抑制下游蛋白Smad3可以改变肿瘤微环境，显著增强NK细胞对肿瘤的免疫清除，从而抑制肿瘤生长和转移。目前SIS3是被发现具有特异性抑制Smad3磷酸化的唯一分子，但是其真正的直接作用靶标尚未确证，而且抑制活性不高，成药性很差。本课题拟利用药物分子设计、分子探针和化学蛋白质组学为手段，阐明两个问题：1）构建结构多样化的化合物库，确立SIS3的构效关系，获得兼具良好活性和成药性的先导化合物；2）设计小分子探针，探索SIS3的直接作用靶标及其结合位点。本工作不仅为抑制Smad3的抗肿瘤药物设计提供关键的靶点信息，还有望获得高活性、低毒性的抗肿瘤药物。

结项摘要

肿瘤治疗失败的主要原因是肿瘤的转移和复发，TGF-β在其中起着重要的作用，但它是多功能调控因子，其抑制会导致严重副作用，因此抑制通路下游是开发该通路抗肿瘤药物的新策略。课题的前期基础发现抑制下游蛋白SMAD3可以改变免疫微环境，显著增强NK细胞对肿瘤的免疫清除，从而抑制肿瘤生长和转移。化合物SIS3是第一个选择性SMAD3抑制剂，但其水溶性非常差，导致该化合物的成药性没有优势，目前也没有足够的化学小分子实体来研究和验SMAD3的作用机制。本项目构建了抑制Smad3激活的小分子库，探索了SIS3的构效关系。基于其构效关系的设计得到了水溶性化合物16d，该化合物可以有效阻断SMAD3磷酸化，在小鼠体内激活NK细胞介导的肿瘤杀伤作用。进一步的结构优化发现活性更高的A-11系列化合物，其中类似物A-15能够展现出同时对SMAD2和SMAD3的抑制作用，体内药效实验表明剂量为0.5 mg/kg的A-15就可以有效缓解博来霉素诱导的肺纤维化。此外，A-15对肿瘤细胞本身也有很强的杀伤作用，这为我们进一步开发抗肿瘤候选药物提供物质基础和理论依据。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Compound AD110 Acts as Therapeutic Management for Alzheimer's Disease and Stroke in Mouse and Rat Models
化合物 AD110 可作为小鼠和大鼠模型中阿尔茨海默病和中风的治疗管理药物
  • DOI：
    10.1021/acschemneuro.9b00651
  • 发表时间：
    2020-03-18
  • 期刊：
    ACS CHEMICAL NEUROSCIENCE
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Sun, Ping;Zhou, Wei;Hu, Wenhui
  • 通讯作者：
    Hu, Wenhui
Discovery of dronedarone and its analogues as NLRP3 inflammasome inhibitors with potent anti-inflammation activity.
发现决奈达隆及其类似物作为具有有效抗炎活性的 NLRP3 炎症小体抑制剂。
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2021.128160
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Chen Hao;Chen Xiuhui;Sun Ping;Wu Dan;Yue Hu;Pan Jintao;Li Xinxuan;Zhang Cheng;Wu Xinyi;Hua Lei;Hu Wenhui;Yang Zhongjin
  • 通讯作者：
    Yang Zhongjin
Discovery of a novel selective water-soluble SMAD3 inhibitor as an antitumor agent
发现一种新型选择性水溶性 SMAD3 抑制剂作为抗肿瘤剂
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2020.127396
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Wu Nannan;Lian Guangyu;Sheng Jingyi;Wu Dan;Yu Xiyong;Lan Huiyao;Hu Wenhui;Yang Zhongjin
  • 通讯作者：
    Yang Zhongjin
Synthesis and biological evaluation of parthenolide derivatives with reduced toxicity as potential inhibitors of the NLRP3 inflammasome
作为NLRP3炎症小体潜在抑制剂的低毒性小白菊内酯衍生物的合成和生物学评价
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2020.127399
  • 发表时间：
    2020-09-01
  • 期刊：
    BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Ou, Yitao;Sun, Ping;Yang, Zhongjin
  • 通讯作者：
    Yang, Zhongjin
Discovery of chalcone analogues as novel NLRP3 inflammasome inhibitors with potent anti-inflammation activities.
发现查耳酮类似物作为新型 NLRP3 炎症小体抑制剂，具有有效的抗炎活性。
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2021.113417
  • 发表时间：
    2021-04
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Zhang Cheng;Yue Hu;Sun Ping;Hua Lei;Liang Shuli;Ou Yitao;Wu Dan;Wu Xinyi;Chen Hao;Hao Ying;Hu Wenhui;Yang Zhongjin
  • 通讯作者：
    Yang Zhongjin

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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