TPMT和ITPA药理遗传学及对巯嘌呤类药物个体化治疗指导意义的研究

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基本信息

  • 批准号:
    81141038
  • 项目类别:
    专项基金项目
  • 资助金额:
    10.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份:
    2012
  • 批准年份:
    2011
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2012-01-01 至2012-12-31

项目摘要

虽然急性淋巴细胞白血病(ALL)联合化疗方案的不断改进,使ALL患儿的5年无病生存率达到80%,然而化疗药物的毒性反应仍是影响疗效和预后的重要因素之一。巯嘌呤类药物作为治疗ALL的重要化疗药物,其毒副反应存在着显著的个体间差异,重者可因严重的骨髓抑制而危及生命,所以此类药物治疗的个体化是进一步改善其疗效的迫切要求。此类药物的相关遗传学变异是决定个体差异的生物学基础;遗传学变异主要集中在嘌呤类药物代谢的关键酶巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)和三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)的基因多态性。这两种酶的遗传学变异在不同人种之间存在很大差异,而中国ALL患儿的相关遗传学变异及其临床意义均不清楚。本项目在前期研究的基础上,拟重点研究以下问题:(1)中国人群中TPMT基因和ITPA基因变异的特征和规律;(2)新发现的基因型与生物学表型的关系;(3)基因型与ALL患儿对常规剂量的巯嘌呤类药物反应的相关性。

结项摘要

巯嘌呤类药物作为治疗儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia ,ALL)的重要化疗药物,其毒副反应存在着显著的个体间差异,而相关的遗传学变异主要集中在嘌呤类药物代谢的关键酶巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)和三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)的基因多态性,但中国ALL患儿的相关遗传学变异及其临床意义均不清楚。本项目在前期研究的基础上,重点研究了中国ALL患儿TPMT基因和ITPA基因变异的特征和规律;基因型与ALL患儿对常规剂量的巯嘌呤类药物反应的相关性。.针对69例ALL患儿TPMT基因(NM_000367)编码区的738bp片段测序表明,C474T变异率极高,但与6-MP耐受性无关,提示中国ALL患儿6-MP的严重不耐受可能与TPMT编码区基因的变异无关,推测可能存在TPMT非编码区变异或其他机制影响6-MP的耐受性。针对95例ALL患儿ITPA基因序列的结果表明,共发现5个ITPA基因SNP,其中3个比较常见:分别是94C>A 、138G>A 和561G>A。 统计分析显示,94位点C/A杂合患者,其巯嘌呤耐受性较该位点为C/C纯合的患者低0.4倍。具有94位点突变的患者(CA+AA),其巯嘌呤不耐受性较野生型(CC)降低约0.34倍,且具有显著统计学差异(P=0.039)。同样,138位点及561位点的突变也可增加患者对巯嘌呤的耐受性,但不具有统计学差异。关于两种基因是否呈现单倍型域结构,遗传学变异对ALL患儿巯嘌呤耐受性有何影响,有待于进一步的结果分析以确定。

项目成果

期刊论文数量(23)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
多学科联合诊治神经母细胞瘤27例的近期疗效总结
  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 作者:
    马晓莉;张大伟;金眉;秦茂权;王焕民;秦红;周春菊
  • 通讯作者:
    周春菊
儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的诊断标准
  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
    实用儿科临床杂志
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  • 作者:
    吴润晖;马晓莉
  • 通讯作者:
    马晓莉
严重不耐受巯嘌呤的急性淋巴细胞白血病患儿TPMT基因序列分析
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    中国实验血液学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    马晓莉;李伟京;郑杰;王彬;金眉;张大伟;李志刚;张玉祥
  • 通讯作者:
    张玉祥
血清乳酸脱氢酶的测定对视网膜母细胞瘤诊断的初步评价
  • DOI:
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    眼科新进展
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    王媛;樊云葳;吴倩;赵军阳;马晓莉;金眉;于刚;白大勇;张燕;张诚玥;曹文红
  • 通讯作者:
    曹文红
生长抑素受体在神经母细胞瘤中的表达及其临床意义
  • DOI:
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    中国小儿血液与肿瘤杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    廉红云;周春菊;马晓莉;周翾;秦茂权;张永红
  • 通讯作者:
    张永红

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
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