KCC2介导β-淀粉样蛋白及其前体APP调控γ-氨基丁酸突触功能的分子机理

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31171018
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    64.0万
  • 负责人：
    杨莉
  • 依托单位：
    华南师范大学
  • 学科分类：
    C0901.分子与细胞神经生物学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

老年痴呆（AD）患者的病理特征以脑内Aβ沉积、神经纤维缠结和神经元/突触丢失为主。APP是Aβ的前体蛋白。揭示APP/Aβ异常如何改变突触功能的研究，对认识AD发病机理乃至研发有效药物都有重要意义。但早期研究多集中在抗Aβ沉积上，近来针对突触功能的研究又多专注在兴奋性谷氨酸能突触，有关GABA神经元/突触的报道也只停留在现象的观察，缺乏分子机理的探讨。钾和氯离子共同转运器KCC2是决定GABA突触抑制功能的关键因素，但KCC2是否介导APP/Aβ调控GABA突触功能尚未见报道。立项在敲掉(或选择性敲掉)APP和过量表达APP/Aβ的小鼠上，采用分子生物学、生物化学及电生理手段，探索APP/Aβ的上调或下调是否改变KCC2蛋白质及mRNA的表达；揭示KCC2表达水平的变化如何影响海马神经元及其环路的活动；阐明APP/Aβ调控KCC2的通路；从而为APP/Aβ影响GABA突触活动提供分子机理。

结项摘要

阿尔茨海默病(AD)俗称老年痴呆，是一种最典型的神经退变性疾病。目前并没有有效的药物进行治疗。AD的病理特征以脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结和神经元/突触丢失为主。Aβ的生成和沉积造成脑内神经元、突触及其所形成的神经元环路活动异常。而作为Aβ的前体蛋白，APP可能是神经系统的退行性变化中重要的作用因子。Aβ前体蛋白APP及其除Aβ以外的裂解产物的作用已引起高度重视。但目前对APP在中枢神经系统尤其是突触的生理功能还缺乏足够的了解。APP在突触结构上广泛分布，但对其功能却知之甚少。我们之前在APP敲除小鼠（APP-/-）上研究就发现：APP敲除后GABA能短时程可塑性受损，但是对于APP如何调控GABA能的突触传递仍然不是很清楚。.为解决上述问题，我们使用APP-/-及其野生型对照小鼠为模型，配合使用APP/PS1鼠，运用电生理、分子生物学及药理学手段，研究了参与学习记忆活动的重要脑结构，海马和前额叶皮层(PFC)的突触以及环路活动。在海马，我们发现APP同神经元特异性钾离子氯离子共转运体KCC2间有蛋白质-蛋白质相互作用，KCC2在调控神经元氯离子稳态及GABA-A受体（GABAAR）介导的抑制中起到重要作用。APP敲除后导致KCC2总蛋白以及膜表面蛋白水平显著降低，从而使得GABA的翻转电位朝着更加去极化的方向飘移。进一步的研究揭示APP是在转录后水平、通过影响KCC2的络氨酸磷酸化来调控KCC2的蛋白表达水平。同时，APP敲除之后海马中GABAAR的蛋白水平显著降低，从而导致突触前单个动作电位诱发的抑制性突触后电流幅值降低。当我们使用药物恢复KCC2的功能之后，其GABA的翻转电位以及GABAAR介导的抑制作用也都可以被挽救。.在PFC，采用麻醉整体动物细胞内记录，结果显示，APP-/-的PFC，Up-state的时程增加，说明敲除APP改变了PFC神经环路兴奋与抑制的平衡。Western blotting揭示G-蛋白偶联的GABABR蛋白表达和功能发生了变化，而其效应器GIRK不变。通过阻止GABA的重摄取或是使用GABABR激动剂，能挽救PFC异常的Up-state时程。但缺少APP时，测试的几类兴奋性突触蛋白表达和电活动都不改变。.研究阐述了新的APP在不同脑区调控GABA能突触传递的分子信号通路，对阿尔茨海默病中海马功能改变具有指导意义。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（9）
专利数量（0）
小鼠主要脑区组织的优化急性分离法
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    生理学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王今朝;龙 程;杨 莉
  • 通讯作者：
    杨 莉
胆碱转运体与阿尔茨海默病
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    生物化学与生物物理进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邓莉;王今朝;杨莉;龙程
  • 通讯作者：
    龙程
脑研究的进展、挑战与机遇
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    华南师范大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    龙程
  • 通讯作者：
    龙程
Hippocampal-Prefrontal Circuit and Disrupted Functional Connectivity in Psychiatric and Neurodegenerative Disorders
海马-前额叶回路和精神疾病和神经退行性疾病中的功能连接中断
  • DOI：
    10.1155/2015/810548
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    BioMed Research International
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li M;Long C;Yang L
  • 通讯作者：
    Yang L

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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周蕾;熊礼阳;王一晴;周秀慧;杨莉
  • 通讯作者：
    杨莉

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
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