7,8-二羟基黄酮前体药对阿尔茨海默病治疗的可行性及其机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81471104
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    齐琪
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    H0902.意识障碍与认知功能障碍
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) and its cognate receptor TrkB play a protective role against Alzheimer's Disease (AD) pathogenesis. Using a cell-based screening assay, recently, we report the identification of 7,8-DHF as a bioactive TrkB agonist that passes brain blood barrier and provokes receptor activation. The agonist selectively activates TrkB, but not TrkA or TrkC, in a BDNF-independent manner. Strikingly, 7,8-DHF displays a robust therapeutic effect in a TrkB-dependent way in numerous disease models. This small molecule mimics the physiological actions of BDNF in variety of animal models including stroke, leaning and memory and depression etc. In this proposal, we plan to determine the potential molecular and cellular factors affect the agonistic effect and investigate the therapeutic actions of the prodrug that possesses higher oral bioavailability than parent compound 7,8-DHF. Successful accomplishment of the proposed experiments will provide the molecular mechanisms how the small molecular TrkB agonist exerts the physiological and pharmacological effects. The knowledge from this study will not only provide powerful tool for exploring the biological actions of BDNF/TrkB signaling but also useful pharmacological intervention for clinical treatment of various neurological diseases including AD.
脑源性营养因子及其受体TrkB在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用。基于细胞筛选试验，发现了一类具有生物活性可通过血脑屏障的TrkB受体激动剂，激动剂只选择性激活TrkB,不作用于TrkA和TrkC。我们前期研究证实7,8-DHF类似于BDNF并以TrkB依赖的方式在中风、学习和记忆、抑郁等多种动物模型中展现出卓越的治疗潜能，近期研究显示激动剂可显著改善5×FAD模型鼠的突触可塑性和记忆障碍问题，而经改良的激动剂前体药口服生物活性升至10%，因此，此项目在明确7,8-DHF对TrkB受体活化机制的前体下，重点评估7,8-DHF前体药对两种AD模型的治疗作用，并通过全基因表达谱及权重基因共表达分析(WGCNA)方法揭示前体药实施其生理功能的主要作用方式和生理机制。本项目的顺利完成不仅为BDNF/TrkB信号通路生物功能研究提供有效手段，还将成为神经退行性疾病药物介入治疗的新里程。

结项摘要

脑源性营养因子及其受体TrkB在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用。基于细胞筛选试验，发现了一类具有生物活性可通过血脑屏障的TrkB受体激动剂，激动剂只选择性激活TrkB,不作用于TrkA和TrkC。我们前期研究证实7,8-DHF类似于BDNF并以TrkB依赖的方式在中风、学习和记忆、抑郁等多种动物模型中展现出卓越的治疗潜能，近期研究显示激动剂可显著改善5×FAD模型鼠的突触可塑性和记忆障碍问题，而经改良的激动剂前体药口服生物活性升至10%，因此，此项目在明确7,8-DHF对TrkB受体活化机制的前体下，重点评估7,8-DHF前体药对两种AD模型的治疗作用，并通过全基因表达谱及权重基因共表达分析(WGCNA)方法揭示前体药实施其生理功能的主要作用方式和生理机制。本项目研究发现：通过体内药代动力学研究及对AD模型小鼠的干预实验，证明R13是一种能够起到神经保护作用并且可用于治疗阿尔兹海默症的新型医药制剂。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

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  • 发表时间：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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