基于受体蛋白结构信息阐释GLP-1R和GCGR受体选择性的分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    81773792
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    杨德华
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3507.代谢性疾病药物药理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) and glucagon receptor (GCGR) belong to class B GPCRs and play important roles in regulating glucose homeostasis which attracted considerable interest as targets in the treatment of type 2 diabetes. GLP-1R exhibits 47% sequence identity with GCGR while acts opposite biological effects. It is crucial to understand how the homologous GCGR and GLP-1R dstinguish between their homologous ligands glucagon and GLP-1, not only for the study of molecular determinants, but also for drug design and development. We have previously determined the three-dimensional atomic structure of the transmembrane domain (TMD) of human GCGR in 2013, and recently solved the full-length GCGR and GLP-1R-TMD. Based on the crystal structures of the two receptors, we aim at evaluating the function and downstream signal of key residues from structure information and elucidating the molecular mechanism of peptidic and non-peptidic ligand selectivity for both receptors. The outcome of this study will deepen our knowledge on GLP-1R/GCGR function and facilitate its drug discovery.
胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）同属于B类GPCR，均为当今公认的重要抗糖尿病药物作用靶点。二者具有47%的同源性，但其生理功能却截然相反，明确两个受体功能选择性的分子机制对于理解其作用模式及以此为靶点的药物开发至关重要。我们在2013年首次解析了GCGR的跨膜区三维结构，近期又解析了全长GCGR以及GLP-1R跨膜区的结构，这为我们研究受体功能选择性指明了方向。基于两个受体与小分子化合物结合的结构信息，我们将系统评价三维结构中关键氨基酸位点的功能，通过构建GLP-1R/GCGR的嵌合受体和突变体，分别阐明两个受体与不同小分子配体及肽类配体选择性结合并启动下游信号转导的分子机制。本课题的开展对于深入理解GLP-1R/GCGR的功能、作用机制以及小分子药物的精准设计与开发具有重要的意义。

结项摘要

B类G蛋白偶联受体（GPCR）中的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）主要在摄食后发挥作用，通过与其配体GLP-1结合，刺激胰岛素分泌，使餐后血糖降低并维持在正常水平。而同家族的胰高血糖素受体（GCGR）则在饥饿状态下与其配体胰高血糖素结合来提高人体血糖水平，二者功能相反但蛋白同源性近50%，均为当今公认的重要的抗糖尿病药物作用靶点。明确两个受体功能选择性的关键位点及其分子机制对于靶向药物开发具有重要意义。利用2013年和2017年我们分别解析的GCGR跨膜区、GLP-1R跨膜区和全长GCGR的三维结构，本项目建立了实验筛选和虚拟筛选相结合的方法，发现了多个新型小分子正性变构调节剂，通过结构优化改造、结合口袋鉴定及第二轮虚拟筛选，获得了两个效果更优的新型PAMs并明确了PAMs及其对照化合物BETP结合受体的关键氨基酸位点。基于受体配体结构信息，我们系统研究并明确了GLP-1R/GCGR受体N端、不同跨膜区及ECL2对不同肽类激动剂与受体结合的影响。为更好的研究小分子别构调节剂以及激动剂与受体的结合模式，我们解析了compound 2单独与GLP-1R和Gs蛋白复合物，compound 2和GLP-1肽类配体共同与GLP-1R-Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构，首次发现了别构激动剂的特殊激活模式，为此类药物的研发奠定了结构基础。此外，我们还解析了肽类双重激动剂P15结合GCGR及Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构，明确了关键氨基酸的功能，这为肽类激动剂、尤其是多重激动剂的设计和筛选提供了理论基础和重要线索。

项目成果

期刊论文数量（29）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Cryo-electron microscopy structure of the glucagon receptor with a dual-agonist peptide
具有双激动剂肽的胰高血糖素受体的冷冻电子显微镜结构
  • DOI：
    10.1074/jbc.ra120.013793
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Journal of Biological Chemistry
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Chang Rulue;Zhang Xin;Qiao Anna;Dai Antao;Belousoff Matthew J.;Tan Qiuxiang;Shao Lijun;Zhong Li;Lin Guangyao;Liang Yi-Lynn;Ma Limin;Han Shuo;Yang Dehua;Danev Radostin;Wang Ming-Wei;Wootten Denise;Wu Beili;Sexton Patrick M.
  • 通讯作者：
    Sexton Patrick M.
Structural mechanism of calcium-mediated hormone recognition and G beta interaction by the human melanocortin-1 receptor
钙介导的激素识别和人黑皮质素-1受体Gβ相互作用的结构机制
  • DOI：
    10.1038/s41422-021-00557-y
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Cell Research
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Ma Shanshan;Chen Yan;Dai Antao;Yin Wanchao;Guo Jia;Yang Dehua;Zhou Fulai;Jiang Yi;Wang Ming-Wei;Xu H. Eric
  • 通讯作者：
    Xu H. Eric
Structural basis for activation of the growth hormone-releasing hormone receptor.
激活生长激素释放激素受体的结构基础。
  • DOI：
    10.1038/s41467-020-18945-0
  • 发表时间：
    2020-10-15
  • 期刊：
    Nature Communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Zhou F;Zhang H;Cong Z;Zhao LH;Zhou Q;Mao C;Cheng X;Shen DD;Cai X;Ma C;Wang Y;Dai A;Zhou Y;Sun W;Zhao F;Zhao S;Jiang H;Jiang Y;Yang D;Eric Xu H;Zhang Y;Wang MW
  • 通讯作者：
    Wang MW
A unique hormonal recognition feature of the human glucagon-like peptide-2 receptor.
人类胰高血糖素样肽 2 受体的独特激素识别特征。
  • DOI：
    10.1038/s41422-020-00442-0
  • 发表时间：
    2020-12
  • 期刊：
    Cell Research
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Sun W;Chen LN;Zhou Q;Zhao LH;Yang D;Zhang H;Cong Z;Shen DD;Zhao F;Zhou F;Cai X;Chen Y;Zhou Y;Gadgaard S;van der Velden WJC;Zhao S;Jiang Y;Rosenkilde MM;Xu HE;Zhang Y;Wang MW
  • 通讯作者：
    Wang MW
Pharmacological characterization of mono-, dual- and tri-peptidic agonists at GIP and GLP-1 receptors
GIP 和 GLP-1 受体单肽、双肽和三肽激动剂的药理学特征
  • DOI：
    10.1038/s41590-019-0348-7
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Biochemical Pharmacology
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Yuliantie Elita;Darbalaei Sanaz;Dai Antao;Zhao Peishen;Yang Dehua;Sexton Patrick M.;Wang Ming-Wei;Wootten Denise
  • 通讯作者：
    Wootten Denise

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  • 通讯作者：
    杨德华

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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