Fe4S4簇金属酶中氧化还原调控脱水机理的理论模拟

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21907082
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    王斌举
  • 依托单位：
    厦门大学
  • 学科分类：
    B0707.化学生物学理论、方法与技术
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

[Fe4S4]-cluster dependent dehydratases catalyze the dehydration of the organic substrates via a novel redox mechanism. However, the mechanism of action of these dehydratases remain elusive, specifically the electron-transfer related processes and electronic structure of [Fe4S4]-derived intermediates involved in the reactions. In this project, we will employ the state-of-art QM(B3LYP)/MM MD simulations to elucidate the plausible mechanisms of electron and proton transfers involved in the enzymatic process, and reveal the electronic structure of [Fe4S4]-derived intermediates, as well as uncover how the electronic structure of [Fe4S4] modulate the cleavage of C-O bond. Our research is expected to provide some guide for the future design of metalloenzymes toward abiological catalysis.
含[Fe4S4]簇脱水酶通过新颖的氧化还原机理催化有机底物的脱水反应，但是实验上对其中涉及的电子转移过程以及中间体的电子态结构认识还非常有限。目前对于[Fe4S4]簇脱水酶的理论研究尚处于空白。本项目旨在通过理论模拟手段，尤其是QM(B3LYP)/MM MD水平上的自由能计算，在准确描述酶环境效应以及动态过程的基础上，探明两类脱水酶的催化机理以及电子质子转移机制，并且揭示[Fe4S4]簇电子态结构对反应活性的调控规律，尤其是对C-O断裂步的调控，为酶的理性设计以及非生物反应设计提供新思路。

结项摘要

本项目初衷是通过理论模拟手段，尤其是通过QM/MM计算，在准确描述酶环境效应以及动态过程的基础上，探明[4Fe-4S]依赖的金属酶的催化机理以及电子质子转移机制，并且揭示[4Fe-4S]簇的电子态结构对反应活性的调控规律。在白喉酰胺生物合成蛋白2 (Dph2)中，发现与SAM配位的铁的自旋方向会调控SAM的活化的能垒。主要根源是反应过程中[4Fe-4S]1+簇向SAM转移的电子会进一步与SAM配位的铁形成Fe-C键，造成[4Fe-4S]2+簇自旋态以及能量的差异(Angewandte Chemie, 2021, 133, 20593-20599)；在丙酮酸-甲酸裂解激活酶(PFL-AE)中， SAM的活化是由[4Fe-4S]簇的超交换和交换增强作用共同决定。[4Fe-4S]簇中的超交换有利于铁原子之间的反铁磁耦合，这决定了[4Fe-4S]1+簇的α电子而不是β电子参与SAM活化，同时，Fe4贡献其α电子，使得Fe4原子能够获得最大的交换相互作用。我们认为，这种超交换和交换增强反应是SAM自由基酶反应性调控的一般规则(Chinese Journal of Chemical Physics, 2021, 34, 532-540)。在还原脱卤酶PceA中，近端[4Fe-4S]1+簇可以介导质子耦合电子转移(PCET)过程以猝灭底物自由基。这种[4Fe-4S]1+介导的PCET过程通过交换和超交换相互作用而增强。此外，Arg305残基作为质子供体参与PCET过程，而去质子化的Tyr246能够维持Arg305的构象以及酸性。这一全新的机理极大拓展了脱卤酶中关于近端[4Fe-4S]簇的功能认识(ACS Catal. 2023, https://doi.org/10.1021/acscatal.2c06306)；在杀稻瘟菌素S 合成酶BlsE中，结合化学生物学、结构生物学和理论计算研究详细揭示了BlsE催化脱水反应的分子机制。研究表明BlsE催化CGA发生脱水反应是通过分子内的质子传递产生4'-碳负离子进而脱去3'-羟基而完成的 (J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10, 4478-4486)。总之，项目围绕[Fe4S4]簇依赖酶开展了系统研究，包括反应机理，电子结构，自旋调控的反应性质，电子转移，酶环境效应等，取得了系统的研究成果，比较圆满完成了该项目。

项目成果

期刊论文数量（15）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Systematic Improvement of the Performance of Machine Learning Scoring Functions by Incorporating Features of Protein-Bound Water Molecules
通过结合蛋白质结合水分子的特征系统地改进机器学习评分函数的性能
  • DOI：
    10.1021/acs.jcim.2c00916
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    American Chemical Society
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiaoyang Qu;Lina Dong;Jinyan Zhang;Yubing Si;Binju Wang
  • 通讯作者：
    Binju Wang
Dioxygen Activation by Internally Aromatic Metallacycle: Crystallographic Structure and Mechanistic Investigations
内部芳香族金属环的分子氧活化：晶体结构和机理研究
  • DOI：
    10.1016/j.isci.2020.101379
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    ISCIENCE
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Deng Zhihong;Wu Peng;Cai Yapeng;Sui Yanheng;Chen Zhixin;Zhang Hong;Wang Binju;Xia Haiping
  • 通讯作者：
    Xia Haiping
[4Fe–4S]-Mediated Proton-Coupled Electron Transfer Enables the Efficient Degradation of Chloroalkenes by Reductive Dehalogenases
[4Fe-4S]介导的质子耦合电子转移使还原脱卤酶能够有效降解氯烯烃
  • DOI：
    10.1136/bmjopen-2015-008721
  • 发表时间：
    2016-03-01
  • 期刊：
    ACS Catal
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Perera G;Broadbent M;Callard F;Chang CK;Downs J;Dutta R;Fernandes A;Hayes RD;Henderson M;Jackson R;Jewell A;Kadra G;Little R;Pritchard M;Shetty H;Tulloch A;Stewart R
  • 通讯作者：
    Stewart R
Spin-regulated Electron Transfer and Exchange-enhanced Reactivity in Fe4S4-mediated Redox Reaction of the Dph2 Enzyme During the Biosynthesis of Diphthamide.
二苯甲酰胺生物合成过程中，Fe4S4 介导的 Dph2 酶氧化还原反应中自旋调节的电子转移和交换增强的反应性。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Angewandte Chemie
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jianqiang Feng;Sason Shaik;Binju Wang
  • 通讯作者：
    Binju Wang
XLPFE: A Simple and Effective Machine Learning Scoring Function for Protein–Ligand Scoring and Ranking
XLPFE：一种简单有效的机器学习评分函数，用于蛋白质配体评分和排名
  • DOI：
    10.1021/acsomega.2c01723
  • 发表时间：
    2022-06-28
  • 期刊：
    American Chemical Society
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Dong L;Qu X;Wang B
  • 通讯作者：
    Wang B

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其他文献

Chemical synthesis of lactic acid from cellulose catalysed by lead(II) ions in water
水中铅(II)离子催化纤维素化学合成乳酸
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Nature Communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    王斌举;张庆红;万晓月;唐振辰;王野;朱纯;曹泽星;王贵昌;万惠霖
  • 通讯作者：
    万惠霖

其他文献

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王斌举的其他基金

金属酶中氧气活化机制的多尺度理论模拟
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
    63 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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