靶向共载CD98-siRNA和姜黄素纳米粒子/水凝胶系统的构建及其口服协同治疗溃疡性结肠炎的机制研究

Ulcerative colitis (UC) has been recognized as a modern refractory disease. The ideal therapeutic strategy for UC treatment is not only to reduce the inflammation, but also to promote the colonic mucosal healing. However, traditional treatments only concentrate on how to reduce inflammation. So it cannot meet the clinical requirement. It was found that CD98 are highly over-expressed on the cytomembrane of epithelial cells and immune cells in colitis tissue. Our group has been the first to inhibit the expression of CD98 based on RNA interference (RNAi) technology through oral administration. Then we found that the excretion of pro-inflammatory factors was decreased and mucosal injuries were mitigated as well. Nevertheless, the therapeutic effects remains to be further improved. Considering the complicated etiology and on the basis of our previous studies, we speculated the combination of RNAi and chemical drug treatment for UC therapy has a synergistic therapeutic effect. The main contents of the current project include: investigation of the fabrication parameters of CD98 Fab'-functionalized CD98 siRNA (siCD98)/curcumin-loaded nanoparticles; investigation of the anti-inflammatory and mucosal healing properties of nanoparticles with different mole ratios of siCD98 and curcumin; and preliminary investigation of molecular mechanism of synergistic therapy. This project will elucidate the synergistic therapeutic effect and therapeutic molecular mechanism of CD98 Fab'-functionalized siCD98/curcumin-loaded nanoparticles, and provide novel technologies for UC therapy via oral route.

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是一种现代难治病。理想的UC治疗策略不仅要降低炎症反应，还要促进结肠黏膜修复。传统治疗仅仅围绕如何降低炎症，远不能满足临床治疗需求。研究发现，CD98在UC患病组织的上皮细胞和免疫细胞表面高度过量表达。本课题组已首次证明通过口服给药抑制CD98表达，能显著降低促炎因子分泌并缓解结肠黏膜损伤。但是，其治疗效果仍有待改善。基于UC高度复杂的病因和前期研究积累，我们推测联合RNA干扰技术和化学药物治疗对UC具有协同疗效。本项目主要研究内容包括：研究CD98抗体Fab'片段功能化共载CD98 siRNA（siCD98）/姜黄素纳米粒子的制备工艺；研究不同药物摩尔比对促炎因子表达和结肠黏膜修复的影响；以及对协同治疗作用的分子机制展开初步探讨。本研究将有助于阐明siCD98/姜黄素对UC协同疗效和分子机制，为UC的口服治疗提供新的技术手段。

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）在全世界的发病率呈现急剧上升趋势，然而临床上缺乏有效的治疗手段。因此，开发有效治疗UC的方法已成为迫在眉睫的任务。基于结肠组织的特殊性，口服给药被认为是一种易于接收并且十分有效的策略。联合治疗被广泛应用于肿瘤疾病治疗中并表现出卓越优势，却极少被用于UC治疗领域。基于此，本项目旨在利用靶向纳米粒子实现两种抗炎药物的共递送，同时研究这两种药物对UC疾病的口服协同治疗效应。项目执行三年来，主要进行了如下三个方面的研究工作：.（1）构建了多种纳米药物，并且对比研究了其理化性质。制备了空载纳米粒子、载siCD98纳米粒子、载姜黄素纳米粒子和共载CD98 siRNA（siCD98）/姜黄素纳米粒子，并进一步对其表面进行靶向分子修饰，得到了多种靶向纳米粒子。研究发现纳米粒子的粒径在240到260纳米之间，表面带负电荷（约-15 mV），具有较高的包封率和载药量。.（2）开展了抑制炎症和保护结肠黏膜两方面的体外研究，并对比考察了靶向共载纳米粒子中siCD98和姜黄素在这两方面的协同效应。细胞吞噬实验结果显示靶向分子修饰能显著提高两种靶细胞（结肠上皮细胞和巨噬细胞）对纳米粒子的吞噬效率。进一步的研究还发现纳米粒子能有效抑制CD98和促炎细胞因子（TNF-α）的表达水平。不仅如此，我们还发现靶向共载纳米粒子具有优越的促进结肠上皮细胞修复的能力。.（3）构建了纳米粒子/水凝胶口服靶向给药系统，进而开展了药物在体内协同治疗方面的研究。药物分布实验结果显示纳米粒子经口服后能靶向到达结肠组织部位，并且在口服8小时后达到峰值。动物实验结果反映：相对于靶向载单一药物的纳米粒子而言，靶向共载纳米粒子具有更好的UC治疗效果，表明siCD98和姜黄素能共同作用于炎症信号通路和黏膜修复相关信号通路，从而表现出优异的协同治疗UC效果。. 综上所述，我们在该项目的支持下，圆满完成了研究计划，得到了一系列有意义的结果，可以为后续的基础研究和临床转化提供重要的参考。

内容获取失败，请点击重试