Plk1磷酸化修饰PML3对中心体复制及染色体不稳定性的作用和机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81100364
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    来晓瑜
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

中心体异常是导致染色体不稳定性的重要机制，在白血病等肿瘤的发生发展过程中具有重要作用。中心体复制受到多个蛋白调控，最新研究提示PML3蛋白在调控中心体复制方面具有重要作用，但其具体分子机制仍有待于进一步研究。本课题组在前期研究中发现一个新的PML3相互作用蛋白Plk1，并已研究证实Plk1在体外能够磷酸化修饰PML3。本项目拟在前期工作基础上，鉴定PML3蛋白的Plk1磷酸化修饰位点，通过体内、体外磷酸化实验研究明确Plk1激酶对PML3蛋白的磷酸化修饰，观察Plk1磷酸化修饰PML3蛋白对PML3调控中心体复制及染色体不稳定性的影响，并进一步阐明具体的分子机制。本项目的进行有助于深入了解肿瘤发生发展的机制，也为临床上开发针对中心体的抗肿瘤靶向治疗药物提供新的理论基础和实验依据。

结项摘要

中心体异常是导致染色体不稳定性的重要机制，在白血病等肿瘤的发生发展过程中具有重要作用。中心体复制受到多个蛋白调控，PML3蛋白在调控中心体复制方面具有重要作用。本课题组在前期研究中发现Plk1是一个新的PML3相互作用蛋白，本项目进一步研究证实Plk1能够磷酸化修饰PML3；研究显示PML3和Plk1的相互作用依赖于PML3 羧基端第480-641位氨基酸及Plk1羧基端的Polo-box结构域（PBD）；进一步证实PML3的第173位、565位、570位丝氨酸均为Plk1磷酸化修饰位点。在细胞有丝分裂期，PML3蛋白模拟磷酸化突变体定位于中心体，而PML3蛋白去磷酸化突变体则不能定位于中心体，外源性过表达PML3蛋白去磷酸化突变体会导致细胞有丝分裂期染色体分离异常，出现滞后染色体及染色体桥；显示Plk1磷酸化修饰PML3对PML3中心体定位及细胞有丝分裂期中心体复制和染色体正常分离至关重要。进一步研究分子机制显示Plk1能通过磷酸化修饰PML3进而调控PML3与有丝分裂激酶AuroraA的相互作用及AuroraA激酶活性，从而起到灭活Cdk2/cyclin激酶以防止中心体的过度复制的作用。本项目的进行为深入了解中心体异常在肿瘤发生发展的机制提供新的理论基础和实验依据。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Association between DNMT3A mutations and prognosis of adults with de novo acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis.
DNMT3A 突变与成人新发急性髓系白血病预后之间的关联：系统评价和荟萃分析
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0093353
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Tie R;Zhang T;Fu H;Wang L;Wang Y;He Y;Wang B;Zhu N;Fu S;Lai X;Shi J;Huang H
  • 通讯作者：
    Huang H
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PML过表达抑制人间充质干细胞增殖并促进成骨分化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Oncol Rep
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Sun jie;Fu shan;Zhong weijun;Huang he
  • 通讯作者：
    Huang he
span style=font-family:; roman;font-size:12pt;= new= times=The key role of PML in IFN-α induced cellular senescence of human mesenchymal stromal cells./span
PML 在 IFN-α 诱导人间充质基质细胞衰老中的关键作用。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Int J Oncol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Fu Shan;Wei Jieping;Wang Gang;Wang Binsheng;Wang Yebo;Lai Xiaoyu;Huang He
  • 通讯作者：
    Huang He

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  • 通讯作者：
    来晓瑜

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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