选择性SphK1抑制剂的合理分子设计、合成与抗炎机制研究

Sphingosine kinase 1 (SphK1) plays an important role in the process of inflammatory bowel disease, and has been confirmed as a promising target for inflammatory bowel disease therapy. At present a small number of agents have been reported. It is lack of connection between SphK1/SphK2 selectivity and structures. Therefore, new diverse molecules can be discovered through virtual screening based on molecular docking technology and ligand selectivity was assessed with molecular dynamics and MM-PBSA binding free energy calculations. By molecular structure modification and selective evaluation, we will summarize the connection between SphK1/SphK2 selectivity and structures. Also, we will establish the dextran sulfate sodium (DSS) model to explore the internal relations between active molecules and colitis in order to discover new anti-inflammatory compounds. At the same time we will explore the key rule between SphK1/SphK2 selectivity and structures.

鞘氨醇激酶1（SphK1）在炎症性肠病发生发展过程中发挥重要作用，已成为当前抗炎症性肠病药物研究领域的重要靶标。目前报道的SphK1抑制剂结构类型单一，前期研究缺乏对分子产生SphK1/SphK2选择性抑制作用的系统研究。因此，本课题拟通过基于分子对接的虚拟筛选以及基于分子动力学和MM-PBSA结合自由能计算的方法，获得具有全新结构骨架的SphK1抑制剂和开展基于SphK1/SphK2选择性的结构修饰研究，对于不同结构类型的化合物采取有针对性的结构修饰策略，总结目标分子产生选择性与结构的关系。并通过DSS诱导的小鼠结肠炎模型，探索活性分子与结肠炎的内在联系，以期发现具有SphK1高选择性抑制作用的新型抗炎化合物，同时探索SphK1/SphK2选择性与化合物结构特征之间的内在联系与关键规律。

选择性鞘氨醇激酶1（SphK1）抑制剂是目前抗炎症性肠病药物的研究热点。本项目针对SphK1抑制剂结构类型单一的问题，在前期研究基础上通过基于分子对接的虚拟筛选，利用活性片段拼合、生物电子等排、骨架跃迁等手段设计并合成了两类具有全新结构骨架的SphK1抑制剂，通过对合成的化合物进行生物活性测试结果，研究了SphK1/SphK2选择性与化合物结构特征之间的内在联系与关键规律，完善了构效关系的研究。此外通过葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型，研究了目标化合物的抗炎机制，包括对体外脂多糖引起的免疫炎症反应以及脂多糖/半乳糖胺导致的严重肝损伤的影响和效应，讨论了脂多糖诱导的RAW264.7巨噬细胞和急性肺损伤小鼠炎症反应的影响。

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