乙型肝炎病毒表面抗原小蛋白（SHBs）促进Fas/FasL介导的肝细胞凋亡及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81601776
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.0万
  • 负责人：
    林艳婷
  • 依托单位：
    福建医科大学
  • 学科分类：
    H2103.肝炎病毒与感染
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Infection of hepatitis B virus (HBV) could effect the Fas/FasL mediated hepatocyte apoptosis, which closely correlated with the clinical courses of hepatits B. It had been well documented that HBx (Hepatitis B virus X protein) and HBc (Hepatitis B virus core protein) could interfere with the Fas/FasL pathway.HBV small surface protein(SHBs) is the most highly expressed protein of HBV,in our previous study, we found that SHBs could significantly enhance anti-Fas CH11-evoked cytotoxicity in HepG2 cells, however, the involved mechanism was far from been elucidated. In the present study,the effects of SHBs on Fas/FasL-mediated apoptosis of hepatocytes was investigated, and the involved mechanism was evaluated, which included the effects of SHBs on the expressions of Fas/FasL, Fas polymerization, formation of DISC, as well as the changes of c-FLIP regulated by PI3K-Akt pathway. This study will ensure the enhancement of SHBs on Fas/FasL-mediated apoptosis of hepatoma cells, and elucidate the involved mechanism, which will be helpful for better understanding of th pathogenicity of HBV.
乙型肝炎病毒（HBV）影响Fas/FasL介导的肝细胞凋亡，与肝炎病程的发生发展密切相关。已有的研究表明HBV编码的HBx蛋白和HBc蛋白均可影响Fas/FasL通路。表面抗原小蛋白SHBs是表达量最高的HBV蛋白，我们先前的研究发现SHBs可促进Fas激动型抗体anti-Fas CH11诱导的HepG2细胞死亡，但相关机制尚不清楚。本研究首先探讨并明确SHBs对Fas/FasL介导肝细胞凋亡的促进作用，在此基础上，进一步从机制上探讨SHBs对Fas/FasL通路各环节的影响，包括Fas/FasL表达量、Fas聚合化程度、死亡诱导信号复合体形成及受PI3K/Akt调控的凋亡抑制因子c-FLIP表达变化等。本研究将明确SHBs对Fas/FasL介导肝细胞凋亡的促进作用及分子机制，所获结果有助于更深入了解HBV的致病机制。

结项摘要

乙型肝炎病毒（HBV）影响Fas/FasL介导的肝细胞凋亡，与肝炎病程的发生发展密切相关。已有的研究表明HBV编码的HBx蛋白和HBc蛋白均可影响Fas/FasL通路。表面抗原（HBsAg/SHBs）是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脏和外周血中最为丰富的HBV编码蛋白。我们先前的研究发现HBsAg可促进Fas激动型抗体anti-Fas CH11诱导的HepG2细胞死亡，但相关机制尚不清楚。本研究从进一步深入探讨HBsAg对Fas/FasL介导肝细胞凋亡的影响及机制。本研究通过realtime RT-PCR、半定量RT-PCR和western-blot等方法检测发现HBsAg对p53、mFas、sFas、FasL的表达以及Fas棕榈酰化修饰均无影响；通过免疫沉淀(Immunoprecipitation，IP)等方法发现HBsAg通过促进Fas聚合体的形成，减少DISC上FLIPL/S的募集，从而促进了procaspase-8的活化。我们引入AKT特异性激动剂SC79证明了HBsAg可通过恢复AKT激活所致的Fas受体聚合的减少和procaspase-8切割的减弱，以及FLIPL/S表达的增加，从而逆转由AKT激活所引起的Fas介导肝细胞凋亡的减少。我们还发现，HBsAg通过诱导内质网压力（ER stress）使PDPK1和mTORC2失活进而抑制AKT的磷酸化；HBsAg的L49T，M133I，G145R，S204R和M213I突变导致HBsAg胞内滞留增多，增强内质网压力，可进一步促进Fas介导的肝细胞凋亡。最后，本研究还提示SC79预处理能够缓解anti-Fas Jo2诱导的小鼠ALF，提示使用该类药物在临床上可提高ALF患者生存率。本课题研究阐明了HBsAg对Fas/FasL介导肝细胞凋亡的促进作用及分子机制，这有助于我们更深入了解HBV的致病机制。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Hepatitis B Virus Surface Antigen Enhances the Sensitivity of Hepatocytes to Fas-Mediated Apoptosis via Suppression of AKT Phosphorylation
乙型肝炎病毒表面抗原通过抑制 AKT 磷酸化增强肝细胞对 Fas 介导的细胞凋亡的敏感性
  • DOI：
    10.4049/jimmunol.1800732
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    The Journal of Immunology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhen-Tang Jing;Wei Liu;Shu-Xiang Wu;Yun He;Yan-Ting Lin;Wan-Nan Chen;Xin-Jian Lin;Xu Lin
  • 通讯作者：
    Xu Lin
A Novel AKT Activator, SC79, Prevents Acute Hepatic Failure Induced by Fas-Mediated Apoptosis of Hepatocytes
新型 AKT 激活剂 SC79 可预防 Fas 介导的肝细胞凋亡引起的急性肝衰竭
  • DOI：
    10.1016/j.ajpath.2018.01.013
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    The American Journal of Pathology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wei Liu;Zhen-Tang Jing;Shu-Xiang Wu;Yun He;Yan-Ting Lin;Wan-Nan Chen;Xin-Jian Lin;Xu Lin
  • 通讯作者：
    Xu Lin

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其他文献

非自杀性自伤行为影响因素及相关研究
  • DOI：
    10.16462/j.cnki.zhjbkz.2021.07.015
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华疾病控制杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭雅如;黄云衡;林艳婷;朱春燕;汪凯;季益富;余凤琼
  • 通讯作者：
    余凤琼

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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