细菌生物膜非均匀生长的多尺度力学研究

Bacterial biofilms are integrated, multi-species communities of cells that adhere to almost any surface and are fundamental to the ecology and biology of bacteria. Biofilms not only contribute to human health and disease, they also play important roles in the context of energy and environment like bioremediation, such as wastewater treatment, remediation of contaminated soil and groundwater. But the multiscale and heterogeneous mechanical response of the biofilm under various environments are not quite clear yet. In this project, we develop an optical imaging technique for spatially and temporally tracking biofilm growth and the distribution of the main phenotypes of a Bacillus subtilis strain with a triple-fluorescent reporter for motility, matrix production, and sporulation, to obtain the phenotypes switch, biofilm thickness, wrinkle size and biofilm morphology heterogeneity. Based on the experiment analysis, we establish the diffusion model to describe the biofilm growth, by using Extended Finite Element method (EFEM) to simulate the biofilm growth under various nutrient level; we use composite mechanics model to macroscopically describe the biofilm mechanical heterogeneity due to the microscopic hierarchical structure. Through this project we try to get deep understanding of biofilm growth mechanism by experiments, theory and EFEM approaches; these experimental and analysis methods can be applied to solve other biological problems.

微生物彼此粘连且黏附于组织或物体表面形成的细菌生物膜在能源(生物燃料电池)和环境(生物降解)等领域应用非常广泛，但其非均匀性生长对各种微环境的多尺度力学响应并不清楚。本项目将采用实验观测、数值分析、理论建模和有限元模拟方法研究细菌生物膜对各种环境因素的力学响应：在细胞尺度，观测在细菌生物膜生长过程中细胞分化的规律；在细观尺度，观测各种类型细胞的分布和演化规律；在宏观尺度，观测细菌生物膜的表面形貌的演化规律。由此，建立生物膜动力学生长模型，并采用扩展有限元方法分析各种力学微环境对其生长的影响；采用复合材料力学模型分析微结构和组分的非均匀性对其宏观物理和力学非均匀性的影响；分析生物膜由于流体剪切力和不同几何生长结构对其形貌非均匀性的影响。本项目的研究不仅可以深入揭示细菌生物膜的形成机理，使其得到更好地利用；而且本项目中采用的多尺度实验观测技术和计算方法，可以推广到其它生物系统中问题的研究中。

细菌生物膜是由细菌自身产生的胞外多糖和基质包裹的细菌聚合体，是具有异质结构的多组分活体系统，也可以被看成一种固体复合材料。在其形成过程中，不仅细胞会分化成具有不同功能的基因表现型细胞，细胞运动、细菌生物膜的微观结构、表面形貌等也会发生一系列的演化，这使得细菌生物膜在不同时间和空间尺度具有多重不均性。本项目主要从实验观测、理论建模和数值模拟方面从不同尺度探究其不均匀特性。具体研究内容和主要关键成果如下：.1..实现对同一菌种多重荧光标记的设计，开发出在不破坏细菌生物膜完整性情况下，同时在时间和空间尺度观测细菌生物膜的生长、基因表达细胞的演化和分布的荧光显微镜技术和实验观测平台，实验方法已经获批发明专利。该设计克服了目前国际上不能够在同一细菌生物膜上同时观测多种基因表达细胞演化的瓶颈问题；解决了之前国际上只能通过破坏细菌生物膜采用切片或选取局部分析，不能实时获得整体细菌生物膜生长演化的技术难题。实验平台可以同时在细胞尺度（1um）、不同基因表达的亚细胞群尺度以及宏观 细菌生物膜尺度（20mm）同时进行多尺度追踪观测。为深入研究细菌生物膜的形成机制提供了系统的实验和分析方法。.2..开发出用来分析细菌生物膜内部生长内应力多尺度实验观测和分析方法。建立的微柱阵列培养方法和表征算法，能够精确地计算出细菌生物膜内部的生长内应力的分布和演化规律，获得了细菌生物膜的表面形貌参数与生长内应力的定量关系表达式。为力学微环境下细菌生物膜非均匀生长的多尺度研究提供实验和分析方法。.3..在连续介质力学框架下，针对细观细菌生物膜中不同基因表达细胞的转变以及宏观细菌生物膜生长演化建立热力学模型，并开发出相应的数值和模拟计算算法。开发出相应的表征算法，成功的计算出细菌生物膜中不同细胞群数量和分布，构建了细胞分化模型。在宏观尺度，通过细菌生物膜表面形貌参数，建立细菌生物膜生长动力学模型和扩展有限元模拟算法，揭示其宏微观形成机制。

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