糖原合成酶激酶3β信号通路在甲基苯丙胺成瘾中的作用及其机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81071079
项目类别：
面上项目
资助金额：
35.0万
负责人：
时杰
依托单位：
北京大学
学科分类：
H1004.物质依赖和其他成瘾性障碍
结题年份：
2013
批准年份：
2010
项目状态：
已结题
起止时间：
2011-01-01 至2013-12-31

项目参与者：
赵励彦；赵冬；尹萍；王贵彬；蒋文高；王慎军；王君；孙丽丽；孙艳；
关键词：
甲基苯丙胺奖赏记忆突触可塑性 GSK-3β 行为敏化

项目摘要

新型毒品甲基苯丙胺的滥用在我国已经引发了严重的社会公共卫生问题，但对其成瘾后反复发生复吸的神经机制尚不清楚，临床上也缺乏有效的干预措施。目前研究认为药物成瘾后持续存在的复吸行为是一种病理性的学习记忆及冲动行为异常强化，它们可能有着共同的神经生物学通路，即中脑边缘多巴胺系统发生神经可塑性的改变。糖原合成酶激酶3β是参与多巴胺受体信号通路及突触可塑性调节关键的神经信号分子，在学习记忆形成过程中发挥着重要作用，但在药物成瘾中的作用及其调节机制还缺乏研究。因此，本课题旨在采用行为学、药理学和分子神经生物学等方法，系统地研究中脑边缘多巴胺系统中伏隔核和杏仁核脑区糖原合成酶激酶3β信号通路在甲基苯丙胺成瘾记忆的获得、巩固和再巩固过程中的作用及在甲基苯丙胺诱导的行为敏化过程中的调节作用及其神经机制，以期寻找到治疗甲基苯丙胺成瘾行为及由其产生的精神障碍等疾病的干预靶点。

结项摘要

本项目系统地研究了中脑边缘多巴胺系统中伏隔核（NAc）和杏仁核脑区糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）信号通路在甲基苯丙胺诱导的行为敏化过程中的调节作用及其神经机制及在可卡因成瘾记忆的获得、巩固和再巩固过程中的作用。研究发现：（1）在甲基苯丙胺行为敏化动物模型中，甲基苯丙胺给药组大鼠伏隔核中央部（NAc core）的GSK-3β在甲基苯丙胺诱导行为敏化的形成中具有关键作用，通过调节 NAc core 内 GSK-3β的活性可以阻止甲基苯丙胺所诱导的行为敏化的形成。在此基础上，系统给予 GSK-3β信号途径抑制剂氯化锂可以阻止甲基苯丙胺导的行为敏化的形成过程。（2）系统给予钙调神经磷酸酶抑制剂环胞素A能够抑制甲基苯丙胺行为敏化的形成；甲基苯丙胺慢性给药使VTA内的钙调神经磷酸酶A亚基表达增加，同时下调VTA内突触蛋白（Synapsin）和 GSK-3β的磷酸化水平。（3）于外侧伏隔核（NAc shell）微注射黑色素聚集激素（MCH）能够抑制大鼠甲基苯丙胺诱导的行为敏化的形成，表明NAc shell处的黑色素聚集激素及其受体可能参与了大鼠甲基苯丙胺诱导的行为敏化的形成过程，提示了MCH可能是临床治疗甲基苯丙胺成瘾的新的选择之一。（4）可卡因奖赏记忆的唤起可以激活基底外侧杏仁核（BLA）中的GSK-3β，在已建立的可卡因奖赏记忆唤起后用GSK-3β的抑制剂氯化锂和SB216763可以阻断记忆的再巩固过程；SB216763对可卡因奖赏记忆再巩固的破坏作用可以维持至少2周，且被破坏的记忆无法被低剂量可卡因点燃。. 本项目研究表明，GSK-3β信号通路在甲基苯丙胺行为敏化形成中具有重要作用，同时GSK-3β在影响可卡因相关记忆的过程中发挥着重要的作用，GSK-3β抑制剂可以破坏记忆的再巩固过程和行为敏化的形成过程，具有预防复吸的潜在应用价值。