益气活血法对4T1乳腺癌细胞肺转移及SDF-1/CXCR4生物轴的干预作用

In recent years studies have shown that the SDF-1/CXCR4 axis can activate downstream pathways leading to the metastasis of breast cancer cells to specific organs and distant metastasis. However, antagonists for this axis will affect the homing of normal cells to injuried tissue and has inactive effects for immune response. Thus, how to suppress this axis exactly by avoiding the injury of normal tissue needs to be solved. Clinical studies have shown that the syndrome of qixuxueyu (qi deficiency and blood stasis) is prevalent in cancer patients with its pathological foundation of hypercoagulable and immunocompromised state.Guben Yiliu II with the effect of Yiqihuoxue (supplementing qi and promoting blood circulation) is for this pathological state. Our previous studies have shown that Guben Yiliu II has certain inhibitory effects on cancer metastasis. This research is to study the effect of Guben Yiliu II on regulating the metastasis of breast cancer cells to specific organs, and to search its mechanism. Whether this Formular can suppress the lung metastasis by regualting the immune function and hypercoagulable state, improving the hypoxia in the microenvironment leading to the inhibition of SDF-1/CXCR4 axis. It will provide the experimental evidence of Guben Yiliu II on regulating the lung metastasis of breast cancer cells.

近年来研究表明SDF-1/CXCR4生物轴能激活下游通路导致乳腺癌细胞转移至特定的靶器官。而目前该轴的拮抗剂会影响正常细胞归巢到受损组织中，对免疫应答具有消极作用。因此，如何靶向性干预该轴而避免正常组织受损是目前亟待解决的课题。临床研究表明发生转移的肿瘤患者普遍存在气虚血瘀证。其病理基础是血液高凝状态，免疫功能低下。具有益气活血功效的固本抑瘤II号正是针对这一病理状态。我们的前期研究表明该方对肿瘤的转移有一定的抑制作用。本课题主要观察固本抑瘤II号对乳腺癌细胞转移至靶器官的作用，寻找该方是否通过调节机体免疫功能，改善血液高凝状态而改善肿瘤转移微环境的乏氧状态，从而对乳腺癌细胞转移密切相关SDF-1/CXCR4生物轴的调控作用，抑制了乳腺癌细胞的肺转移。为固本抑瘤II号调控乳腺癌细胞肺转移提供实验依据。

乳腺癌是女性发病率最高的癌症，乳腺癌的转移是死亡重要原因。近年研究表明SDF-1/CXCR4生物轴在乳腺癌转移中发挥重要作用，此生物轴介导乳腺癌细胞迁移、侵袭及新生血管生成，基质细胞衍生因子(SDF-1)与其受体CXCR4结合后，促进基质金属蛋白酶（MMPs）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，有助于肿瘤生长及靶向性转移。固本抑瘤II号化裁方秉承“益气活血”治则并在药物组合上优化，本研究探索此方对SDF-1/CXCR4介导的4T1乳腺癌细胞生长转移的干预作用。结果显示固本抑瘤II号化裁方对小鼠4T1乳腺原位瘤生长转移的干预作用。肿瘤体积方面，给药14天，固本抑瘤II号化裁方低剂量组抑瘤率为32%；给药16天，固本抑瘤II号化裁方低剂量组抑瘤率为38.2%，仅低剂量组与模型组相比有统计学差异，P<0.01。肿瘤质量方面，给药17天，固本抑瘤II号化裁方低剂量组抑瘤率39.6%，低剂量组与模型组相比有统计学差异，P<0.01，余组抑瘤率与模型组比较无统计学差异。肺重方面，给药17天，各组未显示差异，提示肺转移尚未形成。脾重方面，给药17天，模型组脾脏重量较正常小鼠显著增大，P<0.01，固本抑瘤II号化裁方高低剂量组较模型组均能减小脾脏重量，P<0.05。固本抑瘤II号化裁方对小鼠4T1-luc乳腺癌细胞尾静脉注射肺转移的干预作用，接种第7天，各组均出现明显肺转移灶，固本抑瘤II号化裁方高剂量组和AMD3100组与模型组比较，均降低了肺转移的光子数，差异有统计学差异，P<0.05；固本抑瘤II号化裁方高剂量组肺重与模型组相比降低明显，P<0.05，其余各组有降低肺重的趋势，但差异未显示有统计学意义。固本抑瘤II号化裁方对SDF-1/CXCR4生物轴相关因子干预作用主要体现在该方低剂量组下调了原位瘤组织中CXCR4、VEGF、SDF-1、MMP2、MMP9、Ki67、PCNA蛋白的表达，与模型组相比，差异有统计学意义，P<0.05。固本抑瘤II号化裁方低剂量组和AMD3100均能明显降低瘤组织SDF-1和CXCR4基因表达，固本抑瘤II号化裁方低剂量组降低了基质金属蛋白酶MMP2和VEGF基因表达。本研究提示固本抑瘤II号化裁方抗乳腺癌细胞转移的机制，为益气活血法调控乳腺癌肺转移提供依据。

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