D3/D2/5-HT1A受体多重激动剂的抗帕金森症作用研究

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基本信息

  • 批准号：
    81703338
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    何洋
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Pathological findings have revealed that Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder. Although currently available drugs are generally effective, they can cause serious side-effects. Additionally, there are still unmet clinical needs such as non-motor symptoms. In our previous study to find novel antipsychotic drugs, we found that some compounds have multi-target effect as D2/D3/5-HT1A receptor agonist. Encouraged by this result, we plan to find novel potential anti-parkinsonian molecular which have high-potency and suitable pharmacokinetic properties. Our study includes: 1. Design and synthesis of novel compounds with D3/D2/5-HT1A multi-target effect as anti-parkinsonian agents utilizing computer aided drug design technique; 2. Study effects of D3/D2/5-HT1A agonists on mood disorders in PD; 3. Study the D3/5-HT1A agonism effect of these compounds on regulating cognitive dysfunction in PD; 4. Study the neuroprotection effect of these D3/D2/5-HT1A agonists.
帕金森症（PD）是一种渐进性的神经系统退行性疾病。现有的药物虽对帕金森症的运动症状有效，但大多数药物都有一定的不良反应，且对非运动症状和神经退化的改善还远未得到满足。在前期抗精神分裂症药物研究中，我们发现部分化合物具有 D2/D3/5-HT1A多重激动活性。受此鼓舞，本课题采用计算机辅助的药物设计，设计合成具有D3/D2/5-HT1A多靶点作用的抗帕金森症新化合物以期获得具有高体内外活性、良好药代动力学性质的抗帕金森症候选药物，同时研究该系列化合物对帕金森症情绪障碍共病的影响，研究D3/5-HT1A激动活性对帕金森症认知功能损伤的改善，研究该系列化合物的神经保护作用。

结项摘要

帕金森症（PD）是一种渐进性的神经系统退行性疾病。现有的药物虽对帕金森症的运动症状有效，但大多数药物都有一定的不良反应，且对非运动症状和神经退化的改善还远未得到满足。在前期抗精神分裂症药物研究中，我们发现部分化合物具有D2/D3/5-HT1A多重激动活性。受此鼓舞，本课题在原有苗头化合物的基础上，设计合成了近90个左右目标化合物，获得了数十个具有D3/D2/5-HT1A多靶点作用的抗帕金森症新化合物，激动作用EC50值可达nM水平。部分化合物具有D2/D3受体部分激动作用，相比多巴胺受体完全激动剂预期具有更好的安全性和耐受性。采用MPTP诱导的小鼠PD模型结合转棒实验评价重点化合物的体内抗帕金森症作用，实验结果显示，化合物TPN5414及其衍生物均表现出不同程度的抗帕金森药效。多个化合物在小鼠醋酸扭体模型和小鼠强迫游泳模型上分别表现出显著的镇痛和抗抑郁作用，预期可以改善临床上帕金森症患者的疼痛和情绪障碍共病。初步的药代动力学研究结果显示多个化合物口服给药吸收迅速，表现出良好的小鼠生物利用度，明显优于TPN5414，值得进一步研究。本研究合成的氨基噻唑类化合物结构新颖，种类多样，并且具有潜在生物活性，可为新型抗帕金森症药物或其他中枢神经系统疾病药物的开发提供线索。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Nature brings new avenues to the therapy of central nervous system diseases—An overview of possible treatments derived from natural products.
大自然为中枢神经系统疾病的治疗带来了新途径——天然产物可能的治疗方法概述。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Sci China Life Sci
  • 影响因子：
    9.1
  • 作者：
    Junchi;Yang;Xiangrui;Hualiang;Jingshan
  • 通讯作者：
    Jingshan
Synthesis and biological investigation of triazolopyridione derivatives as potential multireceptor atypical antipsychotics.
作为潜在多受体非典型抗精神病药的三唑并吡啶酮衍生物的合成和生物学研究。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wenqiang;Yu;Chunhui;Feipu;Wei;Song;Yongjian;Zhen;Yang;Jingshan
  • 通讯作者：
    Jingshan
Synthesis and Biological Evaluation of Five-Atom-Linker-Based Arylpiperazine Derivatives with an Atypical Antipsychotic Profile
具有非典型抗精神病作用的五原子连接基芳基哌嗪衍生物的合成和生物学评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    ChemMedChem
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Chunhui;Yu;Feipu;Wenqiang;Zhen;Ling;Yang;Jingshan
  • 通讯作者：
    Jingshan
Continuation of structure-activity relationship study benzamide derivatives as potential antipsychotics.
继续构效关系研究苯甲酰胺衍生物作为潜在的抗精神病药。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Arch Pharm Chem Life Sci
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Mingshuo;Shuang;Feipu;Yu;Chunhui;Xiangrui;Qingjie;Weiming;Guanghui;Fuqiang;Yuanchao;Tianwen;Zhen;Yang;Jingshan
  • 通讯作者：
    Jingshan

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其他文献

自身反应性CD8+中心记忆性T细胞对实验性自身免疫性脑脊髓炎致病作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
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  • 作者：
    杨亭亭;姜红;向雅娟;何洋;刘喷飓;殷贺;高旭光;刘广志
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微结构的大转角非线性动态行为的
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    霍鹏飞等
功能设施面积法预测物流园区处理能力
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
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虾青素对急性脑出血小鼠的神经功能的保护及机制研究
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    --
  • 发表时间：
    2018
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    何洋;高扬;曹芳;张强;陈伟;冉启山;刘喜平;杨露;姚声涛
  • 通讯作者：
    姚声涛
基于预测缓存的OpenFlow虚拟流表高效查找方法
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    计算机工程
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    --
  • 作者：
    傅明;何洋;熊兵
  • 通讯作者：
    熊兵

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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