MEMO1调控IGF-IR介导HER2阴性胃癌转移的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81502124
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    李贺明
  • 依托单位：
    大连大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

The addition of HER2-targeted therapy to chemotherapy has improved outcomes for patients with HER2-positive advanced gastric cancer in clinical practice. However, low HER2 amplification rate limits the clinical application of anti-HER2 therapy severely. Insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR) is a receptor tyrosine kinase which is widely expressed and associated with prognosis in gastric cancer. Our original study has demonstrated that: IGF-IR mediates the invasiveness of gastric cancer cells; IGF-IR expression is negatively correlated with HER2 expression in gastric cancer cells; MEMO1(mediator of driven cell motility1) combines with IGF-IR and Src kinase in gastric cancer cells; Knockdown of MEMO1 or inhibition of Src kinase reverse epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer cells. Thus, IGF-IR may mediate HER2-negative gastric cancer metastasis and is expected to be a potential therapeutic target. We speculate that MEMO1 plays an important role in HER2-negative gastric cancer metastasis through regulation of IGF-IR signaling pathway. In this study, we will establish stable IGF-IR knockdown cells and animal model to implicate whether MEMO1 and Src kinase combine in specific structural domain of IGF-IR and mediate feedback activation of IGF-IR signaling pathway in inducing HER2-negative gastric cancer metastasis with clinical specimens analysis. The results of this study may be helpful in understanding the molecular mechanism of HER2-negative gastric cancer metastasis and providing scientific basis on new therapeutic target for advanced gastric cancer treatment strategies.
抗HER2靶向治疗可以在化疗基础上显著提高晚期胃癌的疗效，但胃癌的低HER2扩增率限制其临床应用。胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）是在胃癌组织中广泛表达且影响预后的受体酪氨酸激酶。本项目前期研究证实：IGF-IR可以介导胃癌细胞转移，且其表达水平与HER2呈负相关；促转移因子MEMO1能够结合IGF-IR和Src激酶；沉默MEMO1或抑制Src通路可以逆转胃癌细胞上皮间质转化。因此，IGF-IR可能是介导HER2阴性胃癌转移的关键因子并有望成为其潜在治疗靶点。本项目提出MEMO1可能通过调控IGF-IR通路介导HER2阴性胃癌转移的假说，拟建立IGF-IR沉默的细胞和动物模型，联合临床标本，研究MEMO1和Src是否通过结合IGF-IR的特异性功能结构域，反馈性激活IGF-IR通路，促进HER2阴性胃癌转移。其结果将为揭示HER2阴性胃癌转移机制和潜在药物治疗靶点提供理论依据。

结项摘要

本研究首次探索了MEMO1调控IGF-IR介导HER2阴性胃癌侵袭转移的机制。1.证实IGF-IR通过诱导胃癌EMT发生，介导胃癌侵袭转移，其高表达提示胃癌预后不良；2. 明确了IGF-IR/MEMO1/Src复合物的形成促进胃癌侵袭转移，MEMO1低表达组胃癌患者预后明显优于MEMO1高表达组。此外，本研究首次证实细胞表面波形蛋白CSV是胃癌EMT的重要标志物，可以联合上皮表面标志物EpCAM共同检测晚期胃癌患者外周血循环肿瘤细胞CTCs数量，并具有相对较高的敏感性。IGF-I诱导的CSV表达上调是诱导胃癌细胞侵袭转移的关键。本研究基本按标书计划执行，并在研究中发现了相关研究领域的新结果。已发表课题相关第一作者SCI论文3篇，其它课题相关SCI论文1篇，待发表2篇。本项目在研期间明确了IGF-IR通过诱导胃癌EMT发生，介导胃癌侵袭转移的具体机制，包括IGF-IR/MEMO1/Src复合物的形成，诱导细胞表面CSV表达上调等关键机制。更重要的是，本课题优化了经冻存血液提取CTCs的技术瓶颈，证实CSV是检测EMT-CTCs的特异性细胞表面标记物，为临床液态活检的广泛开展尤其是针对晚期胃癌病人精准分离和筛选CTCs细胞提供了新的思路和理论依据。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
EMT circulating tumor cells detected by cell-surface vimentin are associated with prostate cancer progression
细胞表面波形蛋白检测到的 EMT 循环肿瘤细胞与前列腺癌进展相关
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.17632
  • 发表时间：
    2017-07-25
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Satelli A;Batth I;Brownlee Z;Mitra A;Zhou S;Noh H;Rojas CR;Li H;Meng QH;Li S
  • 通讯作者：
    Li S
Detection of circulating tumor cells from cryopreserved human sarcoma peripheral blood mononuclear cells
冻存人肉瘤外周血单核细胞中循环肿瘤细胞的检测
  • DOI：
    10.3390/v14061312
  • 发表时间：
    2022-06-15
  • 期刊：
    Cancer Letters
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Li Heming;Wang Ruoyu;Meng Qing H.;Noh Hyangsoon;Batth Izhar Singh;Xia Xueqing;Li Shulin;Somaiah Neeta;Torres Keila E.;Li SL;Wang RY
  • 通讯作者：
    Wang RY
Hyperfibrinogenemia predicts poor prognosis in patients with advanced biliary tract cancer
高纤维蛋白原血症预示晚期胆道癌患者预后不良
  • DOI：
    10.1007/s13277-015-4184-6
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Tumor Biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li Heming;Zhao Tong;Ji Xuening;Liang Shanshan;Wang Zhe;Yang Yulong;Yin Jiajun;Wang Ruoyu;Wang RY
  • 通讯作者：
    Wang RY
ZEB1 inhibition sensitizes cells to the ATR inhibitor VE-821 by abrogating epithelial-mesenchymal transition and enhancing DNA damage
ZEB1 抑制通过消除上皮-间质转化并增强 DNA 损伤，使细胞对 ATR 抑制剂 VE-821 敏感
  • DOI：
    10.1080/15384101.2017.1404206
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Cell Cycle
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Song Na;Li Ce;Bai Ming;Cheng Yu;Hou Kezuo;Li Yanrong;Wang Kai;Li Zhi;Liu Yunpeng;Qu Xiujuan;Che Xiaofang;Song Na;Li Ce;Bai Ming;Cheng Yu;Hou Kezuo;Li Yanrong;Wang Kai;Li Zhi;Liu Yunpeng;Qu Xiujuan;Che Xiaofang;Jing Wei;Li Heming;Qu XJ;Che XF
  • 通讯作者：
    Che XF
IGF-I Induces Epithelial-to-Mesenchymal Transition via the IGF-IR-Src MicroRNA-30a-E-Cadherin Pathway in Nasopharyngeal Carcinoma Cells
IGF-I 在鼻咽癌细胞中通过 IGF-IR-Src MicroRNA-30a-E-钙粘蛋白途径诱导上皮细胞向间质细胞的转变
  • DOI：
    10.3727/096504016x14648701447931
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Oncology Research
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wang Ruoyu;Dang Chengxue;Wang Ruoyu;Li Heming;Guo Xuefen;Wang Zhe;Liang Shanshan;Dang CX
  • 通讯作者：
    Dang CX

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其他文献

埃克替尼提高胃癌细胞对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的敏感性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    现代肿瘤医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘云鹏;李馨;李贺明;侯科佐
  • 通讯作者：
    侯科佐
ZEB1 inhibition sensitizes cells to the ATR inhibitor VE-821 by abrogating epithelial-mesenchymal transition and enhancing DNA damage.
ZEB1 抑制通过消除上皮-间质转化并增强 DNA 损伤，使细胞对 ATR 抑制剂 VE-821 敏感。
  • DOI：
    10.1038/s41467-020-15108-z
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Cell Cycle
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    宋娜;荆薇;李策;白茗;成宇;李贺明;侯科佐;李艳荣;王凯;李智;刘云鹏;曲秀娟;车晓芳
  • 通讯作者：
    车晓芳

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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