4-羟脯氨酸降解信号通路关键基因HOGA-1突变在遗传性多发性骨软骨瘤病发生中的致病机制研究

Hereditary multiple exostosis （HME） is an autosomal dominant disorder characterized by chondrocyte dysplasia. Previous molecular etiology studies have shown that EXT1 and EXT2 are most important pathogenic genes, which genomic deficiency have been detected in about 70% of diagnosed HME. However, the molecular mechanism leading to disease in HMEs without genomic EXT1-2 deficiency is still unclear. Our group have collected a familial HME cases without detectable genomic EXT1-2 deficiency, which suggests additional driver gene mutation might work underly on the pathogenic process in those patients. For that reason, we used next generation sequencing techniques to analyze whole genomic sequence in those patients. Preliminary sequencing data has shown that HOGA-1 genes in 4-hydroxyproline degradation pathway unexpectedly mutated in those patients, indicating this pathway malfunction might play an important role in pathogenesis of HME. We aim to establish a patient-specific cell model to analyze the function of the mutated genes in HME development, which would then be confirmed in animal model. Our research would provide a more comprehensive and extensive mechanistic understanding to HME development, especially for those without conventional EXT1-2 genomic mutation.

遗传性多发性骨软骨瘤病（HME）是一种常染色体显性遗传的软骨发育异常疾病。研究发现，约70%的HME与EXT1-2基因突变密切相关，对于EXT1-2基因型正常HME，其致病机制尚不清楚。申请人工作中发现了一个HME家族，发病率高，肿瘤恶性生长，其EXT1-2基因未检测到突变，故提示其发病可能另有原因。前期试验对患者外周血及肿瘤组织进行了全基因组测序，信息学分析发现4-羟脯氨酸（Hyp)降解信号通路相关基因突变具有显著意义，其核心突变为4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶基因（HOGA-1），提示该信号通路及其关键调控基因HOGA-1突变可能为新的致病机制。本课题拟建立实验模型证实HOGA-1突变引起该信号通路异常，Hyp细胞内堆积影响软骨发育致瘤。同时在软骨肉瘤及其恶变标本中检测Hyp相关信号通路异常及HOGA-1突变情况，最终确定此信号通路在非EXT1-2突变的HME发病中的遗传致病性及作用。

遗传性多发性骨软骨瘤病是一种常染色体显性遗传的软骨发育异常疾病。该疾病主要与EXT基因家族的肿瘤抑制基因Exostosin-1（EXT1）或Exostosin-2（EXT2）的突变有关。项目负责人在工作中发现了一个遗传性多发性骨软骨瘤病家系，该家系发病率高，肿瘤恶性生长，不同分支家系肿瘤恶性程度差距明显。.针对该家系成员的患病情况，项目负责人对该家系成员逐一进行体格检查，科学严谨的对每位家系成员进行疾病诊断，分析患病成员疾病的严重程度，绘制该家系的系谱图，力求准确找到疾病表象下的深层基因原因及分子机制。通过分析系谱图，科学合理分配资源，对可能揭示疾病机理的重点家系成员进行全基因组重测序，对相对重要的家系成员进行相对廉价的SNP测序。.通过绘制分析该家系的系谱图，检测家系成员基因序列，项目负责人最终得出结论：1、该家系的遗传性多发性骨软骨瘤病的致病原因是EXT2基因的突变。2、该家系遗传性多发性骨软骨瘤患者恶变原因是在EXT2基因突变基础上的HOGA1基因的突变。.EXT2基因的突变位点：第11号染色体第44114241碱基处缺失了三个编码丝氨酸（Ser）的AGC碱基。HOGA1基因的突变位点：10号染色体第99361628碱基处单碱基突变，即由碱基G变成A，导致此处由正常氨基酸Val（缬氨酸）变成了非正常的致病氨基酸Lle（异亮氨酸）。此次发现的EXT2基因的突变位点是新发现的突变位点，丰富了致病EXT2基因突变种类；在本研究中，项目负责人首次发现HOGA1基因在遗传性多发性骨软骨瘤病的发生发展中起到作用，HOGA1突变，可能是骨软骨瘤生物学行为活跃或恶变的重要原因。为研究骨肿瘤，软骨代谢提供了全新的思路。

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