Efr3a在小鼠耳蜗神经末梢和螺旋神经元退化变性中的作用及作用机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81271088
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1404.听觉异常与平衡障碍
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Sensorineural hearing loss (SNHL) is one of the most common disease in clinical. Destruction of the sensory hair cells caused by various injurious exposure always leads to pathological changes of the spiral ganglion neurons (SGNs) and their synaptic terminals. The progressive secondary degeneration of SGNs and synaptic terminals that occurs following hair cells loss is morphologically similar to the pathology of the neurites degeneration of neurodegenerative disease. Efr3a may play an important role in the degeneration of neurites of neurodegenerative disorders. Our preliminary studies have shown that the hearing loss of mice with Efr3a knock-out is less following hair cell destruction than that of control mice. Thus, we hypothesized that Efr3a may be related to the degeneration of SGNs and their synaptic terminals. In this study, Efr3a knocking out and over-expression in the inner ear can be achieved by the Cre-LoxP recombination system and local application of lentiviral vector mediated gene transfection, for studying the functions of Efr3a in the kanamycin-induced degeneration of SGNs in mice. Then, the eABR measurement,confocal and electron microscopy and immunocytochemical techniques were used for evaluation of functional and morphological changes of SGNs and their synaptic terminals after kanamycin damage under different expression levels of Efr3a. Further relevant studies were done to investigate the regulating mechanisms and signaling pathways of Efr3a. This project will focus on clarifying the cellular and molecular mechanism involved in degeneration of SGNs and their synaptic terminals following a sensorineural hearing loss, which will provide new insight into the prevention and intervention of spiral ganglion neuron degeneration, the potential future of prevention and treatment of SNH as well as improvement of cochlear implant efficacy.
感音神经性耳聋耳蜗毛细胞破坏后,其耳蜗神经末梢和螺旋神经元常发生退化变性,此种退化变性和神经退行性疾病的神经变性在形态学上相类似。Efr3a 基因在神经退行性疾病的神经末梢变性中起重要作用。前期研究显示,小鼠Efr3a基因敲除后,其毛细胞破坏后的神经功能损伤较轻。我们推测Efr3a在毛细胞破坏后耳蜗神经末梢和螺旋神经元的退化变性中起有重要作用。本研究拟通过移动Cre-LoxP敲除技术和慢病毒载体耳蜗转染过表达技术分别构建小鼠Efr3a基因敲除和过表达动物模型,然后采用卡那霉素破坏动物模型耳蜗毛细胞诱导耳蜗神经末梢和螺旋神经元退化变性,再借助激光共聚焦、电镜、eABR等手段观察Efr3a不同表达丰度时其耳蜗神经末梢和螺旋神经元的形态及功能变化,最后进一步研究其相关作用机制。本项目对阐明感音神经性耳聋时耳蜗神经末梢和螺旋神经元退化变性的发生机制有重要意义,可为感音神经性耳聋的防治提供新的思路。

结项摘要

感音性耳聋中其耳蜗神经末梢和螺旋神经元的退化变性与神经退行性疾病的神经变性在形态学上相类似。研究显示,Efr3a 基因在神经退行性疾病的神经末梢变性中可能起有重要作用。本研究首先通过移动Cre-LoxP敲除技术和转基因技术构建小鼠耳蜗Efr3a基因敲减和过表达动物模型,然后采用耳毒性药物破坏模型动物耳蜗毛细胞以诱导耳蜗神经末梢和螺旋神经元发生退化变性,再借助相关功能及形态技术观察Efr3a不同丰度时小鼠耳蜗神经末梢和螺旋神经元的形态功能变化,最后进一步研究其作用机制。结果:成功构建了Efr3a基因敲除(Efr3a KD)和过表达(Efr3a OE)小鼠;ABR检测显示,Efr3a KD, OE及野生型(WT)成年小鼠听功能无明显差异,Efr3a KD老年小鼠其听功能下降较OE老年小鼠为轻。形态学观察发现,Efr3a KD老年小鼠SGNs存留数明显多于OE老年小鼠。注射卡那霉素和呋塞米后,小鼠耳蜗内外毛细胞及听功能均严重受损,但Efr3a KD小鼠的受损程度较WT小鼠明显为轻。给药破坏毛细胞后5d时,WT小鼠耳蜗螺旋神经节组织中的Efr3a蛋白表达明显增高。耳蜗螺旋神经元计数显示,随着给药后观察时间的延长,其数目逐渐减少。给药30d后,Efr3a KD小鼠耳蜗螺旋神经元的数目明显高于WT小鼠。电镜观察发现,所有小鼠耳蜗毛细胞破坏后其螺旋神经元均出现了退化变性,但Efr3aKD小鼠的变性程度较WT小鼠明显为轻。分子生物学检测结果显示,Efr3a KD小鼠耳蜗神经营养因子及其受体的表达均高于野生型小鼠,p-Akt在Efr3a KD老年小鼠中的表达明显高于老年OE小鼠。结论:Efr3a在小鼠耳蜗螺旋神经元及其神经末梢的退化变性中起有重要作用,它的降低或缺失能够明显减缓螺旋神经元及其神经末梢的退行性变,其机制可能与提高了耳蜗螺旋神经元中神经营养因子及其受体以及p-Akt的表达有关。

项目成果

期刊论文数量(13)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(1)
专利数量(0)
卡那霉素联合呋塞米致聋小鼠耳蜗螺旋神经节细胞的退化变性及其EFR3A蛋白的表达
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    中华耳鼻咽喉头颈外科杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    向明亮;沈晨凌;胡海霞;叶斌
  • 通讯作者:
    叶斌
THE ROLE OF Efr3a IN AGE-RELATED HEARING LOSS
Efr3a 在年龄相关性听力损失中的作用
  • DOI:
    10.1016/j.neuroscience.2016.11.013
  • 发表时间:
    2017-01-26
  • 期刊:
    NEUROSCIENCE
  • 影响因子:
    3.3
  • 作者:
    Hu, Haixia;Ma, Yan;Xiang, Mingliang
  • 通讯作者:
    Xiang, Mingliang
Expression of EFR3A in the mouse cochlea during degeneration of spiral ganglion following hair cell loss.
毛细胞损失后螺旋神经节变性期间小鼠耳蜗中 EFR3A 的表达。
  • DOI:
    10.1371/journal.pone.0117345
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    PloS one
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Nie C;Hu H;Shen C;Ye B;Wu H;Xiang M
  • 通讯作者:
    Xiang M
儿童分化型甲状腺癌29例临床病例分析
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    中华耳鼻咽喉头颈外科杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    沈晨凌;马衍;焦宇;吴皓
  • 通讯作者:
    吴皓
支持细胞在内耳发育及耳蜗毛细胞损伤后的作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    国际耳鼻咽喉头颈外科杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    叶斌;向明亮
  • 通讯作者:
    向明亮

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其他文献

新一代测序技术在头颈鳞状细胞癌中的应用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    国际耳鼻咽喉头颈外科杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    范翠;叶斌;王全;向明亮
  • 通讯作者:
    向明亮

其他文献

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向明亮的其他基金

DLK介导自噬障碍促使毛细胞衰老在感音型老年性耳聋听力损失加速进展中的作用及机制
  • 批准号:
    91949119
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    2019
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    重大研究计划
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  • 项目类别:
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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