CD177在ANCA相关小血管炎发病机制中的作用

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基本信息

  • 批准号：
    81501392
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    胡楠
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H1107.自身免疫性疾病
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

The pathogenesis of ANCA-associated systemic vasculitis (AAV) has not been fully demonstrated. It has been descripted that ANCA antigens are brought to the neutrophil surface after priming by inflammatory cytokines, which are recognized by ANCA. Then, the oxidative spices are released, which directly damage the vessel wall immediately adjacent. The pathological feature of AAV is necrosis of endothelial cells of small-to-medium sized vessels where adhesion and transmigration may take place, highlighting the importance of these processes in disease development. Proteinase 3, one of the ANCA antigens, is presented on the cell surface by CD177, which is a glycoprotein. CD177 may interact with PECAM1 on endothelial cells and play a role as an adhesion molecule. Based on recent findings on this subject, we hypothesize that 1) neutrophils expressing CD177 are more efficient in adhesion and transmigration; 2) PR3 are released during CD177-PECAM1 interaction, and may cause extra damage to the vessel wall when ANCA in presence.
ANCA相关小血管炎的发病机制尚不明确。目前认为ANCA自身抗原在炎症状态下表达于中性粒细胞膜表面，被ANCA识别并引起中性粒细胞呼吸爆发，导致临近血管内皮损伤，组织病理表现为坏死性血管炎。活性氧自由基的非特异性损伤局限于中-小血管，提示中性粒细胞粘附、游出血管内皮的过程是发病的重要阶段。蛋白酶3（Proteinase 3, PR3）是ANCA自身抗原，以CD177为受体表达于中性粒细胞膜表面。CD177属糖蛋白（PECAM1配体），具有粘附分子功能。我们的前期工作证实CD177在AAV患者中表达增加。根据CD177与PECAM1的配体关系，我们推测1）CD177+中性粒细胞在炎症发生时，粘附、游出血管内皮更迅速；2）在中性粒细胞游出过程中，CD177与PECAM-1的结合，导致其配体PR3的释放，并在ANCA作用下，加重内皮细胞损伤。

结项摘要

在AAV中，PR3是ANCA主要的抗原之一。CD177为PR3在中性粒细胞表面受体，而且CD177被证实可以和PECAM-1结合。本研究是为了探究PECAM-1与中性粒细胞表面分子CD177的相互作用对中性粒表面PR3表达的影响，进而探究在AAV中其相互作用对于ANCA导致的中性粒细胞的活化和内皮细胞损伤的影响。将提取的PMN与PECAM-1孵育，用流式细胞术检测PECAM-1与CD177的结合对细胞膜PR3表达量的影响，用ELISA检测上清中游离PR3的含量。PECAM-1与中性粒细胞预孵育后，加入PR3-ANCA阳性IgG，以DHR实验检测细胞内活性氧释放水平来反应呼吸爆发程度，用ELISA检测上清中乳铁蛋白水平来评估中性粒细胞脱颗粒水平。对中性粒细胞进行磁珠筛选得到CD177阴性的中性粒细胞，评价PECAM-1对由PR3-ANCA诱导的中性粒细胞脱颗粒的抑制作用。用ICAM-1含量反应肾小球内皮细胞的活化和损伤水平。将与PECAM-1预孵育的中性粒细胞与原代肾小球内皮细胞共孵育，并且加PR3-ANCA阳性IgG刺激，用ELISA检测上清中ICAM-1含量，以反应PECMA-1对PR3-ANCA介导的中性粒细胞活化和内皮损伤的作用。CD177与PECAM-1的结合水平随着CD177水平增加而升高。PECAM-1与中性粒细胞孵育之后，中性粒细胞膜上PR3表达量降低，并且存在剂量依赖性。PECAM-1对中性粒细胞预孵育可以显著可以减轻显著降低中性粒细胞呼吸爆发和脱颗粒水平。PECAM-1预孵育对PR3-ANCA阳性IgGs诱导的中性粒细胞呼吸爆发在CD177阳性细胞中具有保护作用。PR3-ANCA阳性IgG和中性粒细胞与内皮细胞作用可导致上清中ICAM-1水平显著升高，而PECAM-1与中性粒细胞的预孵育可以明显降低ICAM-1在上清中的水平。PECAM-1与CD177相互作用可以降低膜PR3水平，从而减轻PR3-ANCA导致的中性粒细胞的活化和内皮细胞的损伤，这对于PR3-ANCA阳性的AAV治疗可能具有临床意义。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Interaction between CD177 and platelet endothelial cell adhesion molecule-1 downregulates membrane-bound proteinase-3 (PR3) expression on neutrophils and attenuates neutrophil activation induced by PR3-ANCA.
CD177 和血小板内皮细胞粘附分子 1 之间的相互作用下调中性粒细胞上膜结合蛋白酶 3 (PR3) 的表达并减弱 PR3-ANCA 诱导的中性粒细胞活化
  • DOI：
    10.1186/s13075-018-1710-0
  • 发表时间：
    2018-09-20
  • 期刊：
    Arthritis research & therapy
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Deng H;Hu N;Wang C;Chen M;Zhao MH
  • 通讯作者：
    Zhao MH
High mobility group box-1 contributes to anti-myeloperoxidase antibody-induced glomerular endothelial cell injury through a moesin-dependent route.
高迁移率族box-1通过moesin依赖性途径促进抗髓过氧化物酶抗体诱导的肾小球内皮细胞损伤
  • DOI：
    10.1186/s13075-017-1339-4
  • 发表时间：
    2017-06-06
  • 期刊：
    Arthritis research & therapy
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Deng H;Wang C;Chang DY;Hu N;Chen M;Zhao MH
  • 通讯作者：
    Zhao MH

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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