3-溴丙酮酸通过阻断糖酵解途径对初始T淋巴细胞在aGVHD中活化增殖的抑制作用及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81600147
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    周睿卿
  • 依托单位：
    广州医科大学
  • 学科分类：
    H0813.造血干细胞移植与并发症
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

The aGVHD is mainly caused by the excessive activation and proliferation of the naive T (TN) cells from the donor, whereas the memory T (TM) cells exhaust during persistent stimulation and avoid the aGVHD.. The activated TN cells, which can be inhibited by the glycolytic inhibitor 3-bromopyruvate, are chiefly energized by glycolysis during infection. We had discovered that 3-bromopyruvate could inhibit the activation and proliferation of the TN cells in mixed lymphocyte culture in vitro, with a high expression of MCT1, a membrane protein of the TN cells. Therefore, we hypothesize that in aGVHD the activation and proliferation of the TN cells might be dependent on the glycolytic pathway, and that 3-BrPA could block the glycolytic pathway and inhibit the aGVHD through the high-expression of MCT1 on the TN cells. In this study, metabolic flux analysis and allo-BMT mouse model will be used to research the differences in the metabolic pathway between the TN cells and the TM cells and to study whether 3-BrPA could prohibit the proliferation of the TN cells and relieve the following aGVHD through the metabolic pathway. This study may be of great significance for the treatment and the prevention of the aGVHD.
异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（aGVHD）是由过度活化增殖的供者初始T淋巴（TN）细胞引起的，而记忆T淋巴（TM）细胞可在持续刺激后耗竭从而不引起严重的aGVHD。感染后活化的TN细胞主要依赖糖酵解供能且能被糖酵解抑制剂3-溴丙酮酸（3-BrPA）抑制。我们研究发现3-BrPA可抑制体外混合淋巴细胞培养体系中TN细胞活化增殖，而且TN细胞的膜蛋白单羧酸转化酶-1（MCT1）表达增高。由此提出假说：aGVHD的TN细胞的活化增殖依赖糖酵解途径，3-BrPA通过TN细胞MCT1的高表达实现阻断糖酵解途径并抑制aGVHD。本项目将通过代谢通量分析技术结合可识别T细胞来源的小鼠异基因骨髓移植模型，研究 TN细胞和TM细胞的代谢途径差异，以及3-BrPA是否可以通过抑制糖酵解途径从而抑制T细胞增殖，最终减轻aGVHD。本项目可为aGVHD的防治提供新的思路。

结项摘要

aGVHD是异基因造血干细胞移植后重要并发症。本项目拟通过代谢通量分析技术结合可识别T细胞来源的小鼠异基因骨髓移植模型，研究 TN细胞和TM细胞的代谢途径差异，以及3-BrPA是否可以通过抑制糖酵解途径从而抑制T细胞增殖，最终减轻aGVHD。. 完成细胞实验及动物实验两部分，内容及结果如下。1. 细胞实验：a. 通过代谢分析表明人初始T淋巴细胞、记忆T细胞细胞具有不同代谢表型，初始T淋巴细胞有更大的糖酵解潜能。b. 在受到同种异基因抗原刺激后，给予糖酵解抑制剂3-BrPA单药可抑制T细胞活化增殖及γ-IFN分泌，说明初始T淋巴细胞活化、增殖和分泌依赖糖酵解途径。c. 去除CD45RA+细胞后的干细胞产物较分选前外周血干细胞体外抗血液系统恶性肿瘤、抗CMV/EBV/曲霉菌活性无减弱。d.去除CD45RA+细胞后的干细胞产物，在患者细胞刺激下其增殖能力较分选前外周血干细胞明显减弱。2. 动物实验：a. 移植当日起每日尾静脉注射剂量为50 nM/d/kg的糖酵解抑制剂3-BrPA连用7d可减轻aGVHD症状、延长受鼠生存时间，通过流式细胞术及ELISA实验分析这种作用可能是通过减少初始T淋巴细胞增殖活化、减少γ-IFN等细胞因子分泌来实现的，但有肝脏糖原储积并发症。b. 25 nM/d/kg的3-BrPA联合10 nM/d/kg雷帕霉素移植后连用7d可延长移植小鼠的存活时间、减轻aGVHD症状，与3-BrPA单药相比，能更有效延长受鼠生存时间，无明显糖原储积。. 因缺乏动物来源未实现可识别T细胞来源的小鼠异基因骨髓移植模型，以常用移植模型替代，是不够完善之处。实验过程中发现TNF受体相关因子5（TRAF5）可通过调节代谢影响TN细胞的活化，而且在人T细胞中，TRAF5是miR-141-3p的直接靶标；在T细胞白血病细胞株也取得相应的结论。与健康对照组相比，T-ALL患者组织中miR-141-3p的表达水平显着下调，而肿瘤坏死因子受体相关因子5（TRAF5）的表达水平却上调。随后，miR-141-3p的上调显着抑制了T-ALL细胞的增殖并促进了细胞凋亡。相反，miR-141-3p的下调显着抑制细胞凋亡并增强T-ALL细胞增殖。这对T细胞白血病的发病机制研究和治疗方向有一定意义。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Comparable Outcomes of First-Line Hematopoietic Stem Cell Transplantation from Unrelated and Matched Sibling Donors in Adult Patients with Aplastic Anemia: A Retrospective Single-Center Study
再生障碍性贫血成人患者来自无关和匹配兄弟姐妹捐献者的一线造血干细胞移植的可比较结果：一项回顾性单中心研究
  • DOI：
    10.1016/j.bbmt.2019.03.020
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Biology of Blood and Marrow Transplantation
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhang Yuping;Wu Liangliang;Mo Wenjian;Zhou Ming;Li Yumiao;Chen Xiaowei;Wang Caixia;Pan Shiyi;Xu Shilin;Zhou Wei;Zhou Ruiqing;Wang Shunqing
  • 通讯作者：
    Wang Shunqing
miR-196b/miR-1290 participate in the antitumor effect of resveratrol via regulation of IGFBP3 expression in acute lymphoblastic leukemia
miR-196b/miR-1290通过调节IGFBP3表达参与白藜芦醇在急性淋巴细胞白血病中的抗肿瘤作用
  • DOI：
    10.3892/or.2016.5321
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Oncology Reports
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Zhou Wei;Wang Shunqing;Ying Yi;Zhou Ruiqing;Mao Ping
  • 通讯作者：
    Mao Ping
Vascular and perivascular niches, but not the osteoblastic niche, are numerically restored following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with aplastic anemia
再生障碍性贫血患者接受同种异体造血干细胞移植后，血管和血管周围的微环境得到了数值上的恢复，但成骨细胞微环境没有得到恢复。
  • DOI：
    10.1007/s12185-017-2217-1
  • 发表时间：
    2017-03
  • 期刊：
    International Journal of Hematology
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Wu Liangliang;Mo Wenjian;Zhang Yuping;Zhou Ming;Li Yumiao;Zhou Ruiqing;Xu Shiling;Pan Shiyi;Deng Hui;Mao Ping;Wang Shunqing
  • 通讯作者：
    Wang Shunqing
miR-141-3p and TRAF5 Network Contributes to the Progression of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia
miR-141-3p 和 TRAF5 网络有助于 T 细胞急性淋巴细胞白血病的进展。
  • DOI：
    10.1177/0963689719887370
  • 发表时间：
    2019-11-14
  • 期刊：
    CELL TRANSPLANTATION
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Zhou, Ruiqing;Mo, Wenjian;Pan, Shiyi
  • 通讯作者：
    Pan, Shiyi

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硼替佐米联合柔红霉素对成人急性白血病原代细胞生长、凋亡的影响
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    杨曦
伊马替尼、柔红霉素和硼替佐咪对两种Ph(+)白血病细胞株抗肿瘤效应的比较研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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