AQP1参与TGF-β诱导肿瘤上皮间质转化及调控网络研究和化合物ZX-1201的作用及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81473235
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    85.0万
  • 负责人：
    李学军
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Through epithelial-mesenchymal transformation (EMT), the tumor cells enhance their capacity of migration and invasion, TGF-β play an important role on EMT process. In a variety of malignancies, the AQPs are biomarkers on certain kinds of tumors and have been recognized as one of the targets on anticancer drugs discovery. Our recent study revealed a compound ZX-1201 from Alisma could significantly reverse TGF-β1 and EGF-induced tumor cell EMT and their migration by inhibition of AQP1 and TGF-β1 expression. This proposed study intend to explore the role of AQP1 on TGF-β1 induced EMT and tumor growth and metastasis. And observe the effects of ZX-1201 and its derivatives. We will focuses on the possible mechanisms of TGF-β1 on its self activation and its downstream events, to clarify the possible relationship with AQP1. We will study TGF-β1 / Smad / AP1, Notch / Gata3, Six1 / miR106b-25/TGF-β1 pathways on AQP1 regulation and EMT and tumor metastasis. To examine ZX-1201 compounds on regulating these networks and validate the possible targets, provide clues for the development of new drugs on anti-tumor and anti-tumor metastasis.
肿瘤细胞通过上皮间质转化（EMT）而增强自身的迁移和浸润能力，TGF-β是EMT的主要诱导者。AQPs是多种肿瘤生长的生物标志物，并影响肿瘤的转移和肿瘤细胞的迁移，AQP1是否参与肿瘤的EMT过程及其调节机制尚未见报道。我们的前期研究发现来自于泽泻的单体化合物ZX1201能明显逆转TGF-β1诱导的肿瘤EMT过程，并通过抑制AQP1和TGF-β1的表达和功能而抑制肿瘤细胞的迁移。本课题拟探讨AQP1在TGF-β1诱导的肿瘤EMT以及肿瘤生长和转移中的角色；研究TGF-β1自我激活的机制及其下游事件与AQP1的关系，包括TGF-β1/Smad/ AP1、Notch/ Gata3、Six1/ miR106b-25/TGF-β1对AQP1的调节；构建扩展的网络，确定调节该网络的关键节点；研究ZX1201对上述途径和网络的作用，优化ZX1201的结构，为发展抗肿瘤及肿瘤转移的新药提供线索和思路。

结项摘要

各类癌症中，胰腺癌具有非常高的致死率，吉西他滨可改善临床症状并延长生存期，但仅能延长三个月左右。天然产物的特点是低毒、多靶点，ZX-1201是泽泻的三萜类活性成分之一。本课题首先通过离体、整体研究以及高内涵技术等研究发现ZX-1201对TGF-β1诱导PANC-1细胞迁移有明显的抑制作用，使实时运动位移、实时运动速度、平均运动位移和平均运动速度均明显降低；该药拮抗TGF-β1，并上调上皮表型标志蛋白，下调间质表型标志性蛋白的表达。活体成像研究证实ZX-1201在30 mg/kg/d，共21d即可明显抑制胰腺癌细胞生长和转移，并降低CA19-9浓度，而腹腔注射吉西他滨25mg/kg/2d或者50mg/kg/4d则明显降低小鼠体重，一周左右便出现死亡。因此，相对于吉西他滨，ZX-1201的有效剂量较低，毒性很小，是胰腺癌治疗潜在的先导化合物和辅助治疗药物。进一步我们发现ZX-1201对PANC-1细胞Six1/ miR106b-25 通路无明显影响，但可降低Smad2/3的磷酸化水平，下调Snail的表达。Stopped-flow技术证实ZX-1201 可抑制AQP1的水转运功能，计算机分子对接发现ZX-1201能够直接与AQP1结合，其最优结合能为-26.8247 kcal/mol，其中ASP210和TRP212在氢键的形成中起决定性作用。蛋白质组学和SAM、Cytoscape及其BisoGenet和BinGo分析得到变化最明显的细胞迁移相关基因CTGF，生物学验证发现ZX-1201可剂量依赖性地降低TGF-β1诱导的AQP1和CTGF的表达；敲降AQP1和CTGF后，PANC-1细胞迁移能力下降，并显著抑制PANC-1细胞的平均运动速度和运动位移；ZX-1201也可以抑制GSK-3β的磷酸化。结论ZX-1201可通过抑制AQP1/GSK-3β/β-catenin/CTGF以及抑制TGF-β1/Snail/Smad2/3/β-catenin/CTGF通路来逆转EMT过程和抑制胰腺癌的转移。此外我们也研究了咖啡酸苯乙酯（CAPE）对中性粒细胞弹性蛋白酶诱导的胰腺癌PANC-1细胞活力及细胞迁移的影响，并研究了双甲氧基姜黄素协同吉西他滨对胰腺癌细胞产生抑制的作用及其机制。总之该项目的实施，不仅使我们对胰腺癌的分子机制和遗传基础有了更深入的认识，并为新药的研究奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（1）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Bisdemethoxycurcumin exerts pro-apoptotic effects in human pancreatic adenocarcinoma cells through mitochondrial dysfunction and a GRP78-dependent pathway.
双去甲氧基姜黄素通过线粒体功能障碍和 GRP78 依赖性途径在人胰腺腺癌细胞中发挥促凋亡作用
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.13272
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang H;Fan S;An Y;Wang X;Pan Y;Xiaokaiti Y;Duan J;Li X;Tie L;Ye M;Li X
  • 通讯作者：
    Li X
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张岳;张伊佳;李学军
  • 通讯作者：
    李学军
FOXO1 inhibition potentiates endothelial angiogenic functions in diabetes
FOXO1 抑制增强糖尿病中的内皮血管生成功能
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    BBA - Molecular Basis of Disease
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yun-di Shi;Xue-jun LI;Lu Tie
  • 通讯作者：
    Lu Tie
水通道蛋白 1 在肿瘤进展中的作用及其抑制剂研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    药学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张智昱;武娟;李学军
  • 通讯作者：
    李学军
Enoxaparin Sensitizes Human Non-Small-Cell Lung Carcinomas to Gefitinib by Inhibiting DOCK1 Expression, Vimentin Phosphorylation, and Akt Activation
Enoxaparin 通过抑制 DOCK1 表达、波形蛋白磷酸化和 Akt 激活，使人非小细胞肺癌对吉非替尼敏感。
  • DOI：
    10.1124/mol.114.094425
  • 发表时间：
    2015-03-01
  • 期刊：
    MOLECULAR PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Pan, Yan;Li, Xin;Li, Xuejun
  • 通讯作者：
    Li, Xuejun

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  • 通讯作者：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    宾光富;李学军;沈意平;高金吉
  • 通讯作者：
    高金吉

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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