CaSR在阿尔茨海默病认知功能障碍中的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81771166
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    徐淑君
  • 依托单位：
    宁波大学
  • 学科分类：
    H0902.意识障碍与认知功能障碍
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Soluble amyloid-β peptide (Aβ) oligomers are the major toxic species responsible for development and progression of congitive impairments in Alzheimer's disease (AD). Calcium sensing receptor (CaSR) can be activated by soluble Aβ. However the role and underlying mechanism of CaSR in Aβ mediated cognitive defects is unclear. Our preliminary data indicated that CaSR expression was increased both in soluble Aβ42 treated cultured hippocampal neurons and hippocampal silces from AD transgenic mice. Furthermore, CaSR antagonist NPS 2143 prevented the spine loss in soluble Aβ treated hippocampal neurons and recognition memory defects in AD animal model. Thus, overactivation of CaSR mediated the congnitive impairments of AD. In this project, we will combine molecular technology, live-cell imaging and electrophysiology with behavior methods to investigate the underlying signal pathways of CaSR in soluble Aβ oligomer mediated synaptic formation, synaptic plasticity and cognition defects. Thus, we will indicate the role and mechanism of CaSR medicated cognitive defects in AD through different levels study including using cell, tissue, and animal. The knowledge from this study will pave the way for the clinical treatment of AD through CaSR and its downstream signaling pathways.
可溶性的Aβ寡聚体是介导阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)记忆功能障碍的重要致病因子。钙敏感受体(calcium sensing receptor, CaSR)在神经末梢分布并可以被可溶性Aβ激活。然而，CaSR在Aβ介导的认知功能障碍中的作用和机制尚不清楚。我们前期的研究表明AD转基因鼠海马中CaSR表达量显著增加，CaSR拮抗剂能显著改善AD模型动物中辨别记忆损伤。因此，本项目采用活细胞成像、电生理、行为学等技术，阐明CaSR在可溶性Aβ寡聚体引起的海马神经元突触形成、突触可塑性以及认知功能障碍中的作用及下游的信号通路，评估干预CaSR及下游信号通路对逆转和延缓AD认知功能障碍的意义。为AD预防和治疗新策略提供理论依据。

结项摘要

项目组圆满完成各项任务及指标。课题研究期间在Journal of Alzheimer’s disease、metabolic brain disease等杂志发表本基金资助SCI论文3篇，核心期刊一篇，该基金是所有论文的第一标注基金。在本项目中行为学和分子生物学技术用于研究CaSR在AD模型鼠认知功能障碍中的作用。活细胞成像和免疫细胞化学的方法用于研究CaSR在Aβ介导海马神经元突触形成缺陷中的作用及机制。研究发现CaSR拮抗剂NPS2143处理能以浓度依赖性方式防止Aβ1-42寡聚体诱导的小鼠工作记忆和空间学习记忆缺陷。用NPS2143抑制CaSR活性，或用CaSR-shRNA降低CaSR表达都能预防可溶性Aβ1-42寡聚体诱导的树突丝和突触损伤。Aβ1-42处理增加了海马神经元和海马组织内cPLA2和PGE2的含量。抑制CaSR活性或降低CaSR表达能逆转Aβ1-42介导的cPLA2和PGE2含量的增加。我们的结果提示CaSR参与可溶性Aβ介导的突触损伤和认知功能缺陷。CaSR介导的损伤部分是通过激活cPLA2/PGE2通路。该研究为CaSR作为AD治疗干预靶点提供了理论依据。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Recent Progress of Induced Pluripotent Stem Cells in Alzheimer's Disease
诱导多能干细胞治疗阿尔茨海默病的最新进展
  • DOI：
    10.16476/j.pibb.2017.0429
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Progress in Biochemistry and Biophysics
  • 影响因子：
    0.3
  • 作者：
    Wang Yuan-Yuan;Bao Xiao-Ming;Ling Yun-Xiang;Wang Qin-Wen;Xu Shu-Jun
  • 通讯作者：
    Xu Shu-Jun
p-Hydroxybenzyl Alcohol Prevents Memory Deficits by Increasing Neurotrophic Factors and Decreasing Inflammatory Factors in a Mice Model of Alzheimer' s Disease
对羟基苯甲醇通过增加阿尔茨海默病小鼠模型中的神经营养因子和减少炎症因子来预防记忆缺陷
  • DOI：
    10.3233/jad-180910
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Ding, Yanfei;Bao, Xiaoming;Xu, Shujun
  • 通讯作者：
    Xu, Shujun
Taxifolin prevents β-amyloid-induced impairments of synaptic formation and deficits of memory via the inhibition of cytosolic phospholipase A2/prostaglandin E2 content
Taxifolin 通过抑制胞浆磷脂酶 A(2)/前列腺素 E-2 含量来预防 β-淀粉样蛋白诱导的突触形成损伤和记忆缺陷
  • DOI：
    10.1007/s11011-018-0207-5
  • 发表时间：
    2018-03
  • 期刊：
    Metabolic Brain Disease
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Wang Y;Wang Q;Bao X;Ding Y;Shentu J;Cui W;Chen X;Wei X;Xu S
  • 通讯作者：
    Xu S
外泌体在阿尔兹海默病发生发展及其治疗中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国细胞生物学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    丁燕飞;凌云翔;蔡婕;玉素江·图荪托合提;徐淑君
  • 通讯作者：
    徐淑君

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NPC1蛋白突变对突触形成和突触功能的影响及其机制研究
  • 批准号：
    30900430
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  • 项目类别：
    青年科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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