玉簪属植物中胆碱酯酶抑制剂的发现、半合成及构效关系

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    20972166
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    王跃虎
  • 依托单位：
    中国科学院昆明植物研究所
  • 学科分类：
    B0703.天然产物化学生物学
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

老年性痴呆（AD）是威胁老年人生命的四大疾病之一，而乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂是目前治疗AD的首选药物。已上市的5个AChE抑制剂中，来源于天然产物的药占了3个。我们的前期研究发现，玉簪属植物玉簪中含有的Galasine型生物碱对AChE有显著的抑制作用，其活性与美国食品与药品管理局（FDA）批准使用的AD治疗药物加兰他敏相当。该种骨架类型生物碱的AChE抑制活性是首次发现，其合成研究也未见报道。本研究拟通过分离及半合成的方法富集该类生物碱的样品量，开展其衍生物的合成，并进行AChE与丁酰胆碱酯酶（BChE）抑制活性筛选，通过构效关系研究对其结构进行优化。其意义在于：该类生物碱活性的发现，可以丰富AChE抑制剂的结构类型，并可为多靶点AChE抑制剂及选择性的AChE或BChE抑制剂的研究提供候选结构；通过半合成的研究为进一步的全合成研究打下基础；为深入的作用机制研究提供物质保证。

结项摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）又称老年性痴呆，是老年人的常见病。乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂是目前缓解AD早期症状的主要临床药物。而丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BChE）的抑制对AD中、晚期患者具有潜在的治疗价值，选择性的BChE抑制剂或胆碱酯酶双重抑制剂成为AD治疗药物的发展方向之一。本项目从玉簪属植物中发现具有AChE抑制活性的苄基苯乙胺类成分。其中的Galasine型生物碱活性比较突出，其生源可能来自石蒜碱。因此，我们设计了从石蒜碱合成Galasine型生物碱的半合成路线。但由于关键步骤的反应没有实现，Galasine型生物碱的合成最终没有完成。考虑到石蒜碱与Galasine型生物碱结构的相似性，本项目也对石蒜碱的结构进行修饰。对合成的化合物进行AChE与BChE抑制活性筛选，发现了一系列的活性化合物。构效关系分析表明，石蒜碱衍生物具有1-O-(甲硫)甲基取代时活性强于1-O-乙酰基取代；酰化或醚化的石蒜碱及石蒜碱-2-酮的BChE抑制活性优于AChE抑制活性；石蒜碱C-2氧化后，抑制活性降低。另外，还合成了石蒜碱二联体衍生物，它们对AChE与BChE也具有双重抑制活性。连接两个石蒜碱单体的碳链长度对活性有明显影响，链的长度愈大，活性愈强（C12>C10>C8）。石蒜碱在植物中含量较高，结构也比Galasine型生物碱简单，因此其衍生物更具有新药研发的潜力。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
药用园林植物紫萼的化学成分
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    云南农业大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨世仙;赵富伟;王欢;黄巧琴;徐金金;王跃虎;龙春林
  • 通讯作者：
    龙春林
Benzylphenethylamine alkaloids from the bulbs and flowers of Lycoris radiata
石蒜球茎和花中的苄基苯乙胺生物碱
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Chinese Herbal Medicines
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Wang Huan;Wang Yue-Hu;Zhao Fu-Wei;Huang Qiao-Qin;Xu Jin-Jin;Ma Li-Juan;Long Chun Lin
  • 通讯作者：
    Long Chun Lin
Bioactive isoquinoline alkaloids from Corydalis saxicola
紫堇中的生物活性异喹啉生物碱
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Planta Medica
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Huang Qiao-Qin;Kennelly Edward J.;Long Chun-Lin;Yin Ge-Fen;Bi Jun-Long;Sun Qian-Yun;Yang Fu-Mei;Wang Yue-Hu;Tang Gui-Hua;Zhao Fu-Wei;Wang Huan;Xu Jin-Jin
  • 通讯作者：
    Xu Jin-Jin
A new sesquiterpene lactone from Hosta ensata
来自 Hosta ensata 的新倍半萜内酯
  • DOI：
    10.1007/s10600-012-0316-z
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Chemistry of Natural Compounds
  • 影响因子：
    0.8
  • 作者：
    Liu Hong-Xin;Sun Qian-Yun;Yang Fu-Mei;Zhao Fu-Wei;Wang Yue-Hu;Long Chun-Lin
  • 通讯作者：
    Long Chun-Lin
Synthesis and biological evaluation of lycorine derivatives as dual inhibitors of human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase
人乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂石蒜碱衍生物的合成及生物学评价
  • DOI：
    10.1186/1752-153x-6-96
  • 发表时间：
    2012-09-08
  • 期刊：
    Chemistry Central Journal
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang YH;Wan QL;Gu CD;Luo HR;Long CL
  • 通讯作者：
    Long CL

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  • 作者：
    罗柠;张露予;王跃虎;王博文
  • 通讯作者：
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几种规模化种植重楼属植物化学物质基础研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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