钯催化的碳-碳键活化构建氮杂环化合物的反应研究

Because of low reactivity and poor selectivity, carbon-carbon bond activation remains a formidable challenge for organic chemists. The methodologies for carbon-carbon bond activation focus on the strain-driven C-C bond activations, such as cyclopropane and cyclobutane, as the release of ring strain facilitates the metal insertion. However, the reaction types and scopes of C-C bond activation are still limited. The aim of this research is to establish and develop a new pattern of C-C bond cleavage and reorganization. Recently, we developed an efficient palladium-catalyzed C-C bond activation to construct polycyclic N-heterocycles with readily available N-substituted 2-aryl-3-oxindoles. This project will focus on the investigation of the construction of N-heterocycles with various skeletons, based on carbon-carbon bond activation. We expect to set up new catalytic systems, optimize the reaction conditions, examine the substrate scopes, clarify the key factors that control the reactivity and selectivity of these reactions. Finally, we will design and apply this carbon-carbon bond activation reaction into palladium-catalyzed cascade reaction with alkyne reagents. In the period of our study of C(sp3)-H bond activation, an unusual carbon-carbon bond activation induced by palladium-catalyzed tertiary C(sp3)-H bond activation was found. Based on these results, we try to study the possible mechanism for the reaction, and further expand the reaction types and scopes of carbon-carbon bond activation.

碳-碳键本身的低反应活性和对其进行化学转化的选择性，使碳-碳键活化成为有机化学领域重大挑战之一。实现碳-碳键化学转化的方法主要表现在环张力驱动的碳-碳键活化，如环丙烷和环丁烷的碳-碳键活化。但反应类型和应用范围仍然存在明显的局限性。本项目旨在建立和发展新的碳-碳键活化的反应模式。前期工作中，我们发展了以N1取代基-C2-芳基-C3-羰基为结构特征的吲哚化合物为底物，钯催化的碳-碳键活化，生成复杂结构的氮杂环化合物。在此基础上，本项目将发展一系列方法通过碳-碳键活化方式构建不同骨架类型的氮杂环化合物。优化反应条件，探明反应机理，实现化学、区域和立体选择性的调控，设计新的碳-碳键活化反应并应用在钯催化的串联式反应中。同时，我们在研究sp3碳-氢键活化过程中，发现一个罕见的钯催化的三级sp3碳-氢键活化为诱导的碳-碳键活化反应。我们将深入研究反应内在规律，拓展碳-碳键活化的反应类型和适用范围。

相较于碳-氢键活化和碳-碳键形成反应研究的蓬勃发展，碳-碳键活化的研究尚处于早期阶段。碳-碳键活化仍然是有机化学前沿领域的巨大挑战。本项目在前期研究工作基础上，发展了两种新的碳-碳键活化的反应模式。我们发现N1取代基-C2芳基-C3羰基为结构特征的吲哚化合物，在不同的氧化体系中可以发生碳-碳键活化反应得到多个不同的结构复杂的氮杂环化合物。在此基础上，我们发现并开展了氮杂环化合物嘧啶喹啉酮的亲电加成去芳构化反应研究，其中三价碘化物起了关键的调控作用。嘧啶喹啉酮在醇溶剂中与二氯碘苯反应，能高收率高区域选择性地得到去芳构化产物，收率范围在70-98%，非对映选择性大于20:1。该反应具有很好的官能团容忍性。同样的底物在醇溶剂中与二三氟醋酸碘苯（PIFA）试剂反应时，得到了另外一种亲电加成去芳构化缩环反应产物。反应收率在71-91%之间，非对映选择性大于20:1。两种产物的结构都是通过1H,13C NMR、HRMS、IR和X-ray单晶衍射确定的。另外，我们发展了一个方便快捷而有效的策略，通过核苷碱基鸟嘌呤的缩环反应，可以高效高选择性地合成多种核苷及核苷酸类似物，为寻找和研制可以用于治疗病毒感染的药物分子，提供了坚实的物质基础。我们在研究sp3碳氢键活化的课题中，发现了一个新的碳碳键活化的反应模式。该反应经历了钯催化的三级sp3碳-氢键活化/碳碳键断裂重排/还原消除过程，生成具有刚性多元环结构的复杂生物碱。

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