基于肿瘤干细胞的始动性与可塑性构建时序性联合给药微纳体系及其抗肿瘤效应的研究

Recent research had revealed that cancer stem cells (CSCs) played an important role in biological properties of malignant tumor cells, and was correlated with carcinogensis, development and drug resistance of cancer as the "seed cells". At present, although cancer chemotherapy modalities can induce death of rapidly growing tumor cell, tumor recurrence and metastasis are still a critical problem to overcome due to lack of selectively or targeted killing can stem cells. In this study, we proposed a new anti-tumor strategy that combination of ADCs targeted killing CSCs with another cytotoxic drug killing Non-CSCs subpopulation based on the initiating and plasticity of CSCs. The (AC133-vcMMAF/Polymer A)/(DOX/Polymer B) Micro-/Nano-particles with core/shell structures will be prepared by use of coaxial electrospray, and making these two drugs could be sequentially released from this drug delivery system via the regulation of electrospray parameters and loading materials' properties; Inhibition on growth of xenograft and effects on proportion of CSCs and Non-CSCs will be studied and investigated by FACS, immunohistochemistry, model of xenograft in vitro and in vivo. This study will give a new strategy for design and preparation a drug delivery system against tumor, and provide an experimental and theoretic basis for selectively killing based on different tumor cell phenotype.

肿瘤干细胞（CSCs）是肿瘤恶性生物学行为的关键扮演者，是肿瘤发生、转移和治疗抵抗的"种子细胞"。 传统化疗方案虽然能够短期内杀死大量快速增殖的分化型肿瘤细胞，但因缺乏CSCs针对性治疗而无法避免肿瘤的复发与转移。因此本课题基于CSCs在肿瘤演进过程中的始动作用，及其在肿瘤组织微环境诱导下的可塑性，提出将主动靶向CSCs的ADCs和广谱杀伤Non-CSCs的药物联用进行肿瘤给药的新策略。采用同轴静电电喷微纳技术构建时序性多药给药（（AC133-vcMMAF/聚合物A）核层）/（（DOX/聚合物B）壳层）微纳粒，并通过调控电喷系统参数、核壳材料性质实现药物的时序性控释；通过流式细胞仪、免疫组化、移植瘤建模等进行体内外研究分析并评价该多药给药系统对肿瘤生长和细胞亚群分型的影响。项目实施不仅能为肿瘤治疗提供一种全新的给药系统设计策略，还能为针对肿瘤细胞不同分化型态的治疗提供实验和理论依据。

CSCs 是肿瘤恶性生物学行为的关键扮演者，是肿瘤发生、转移和治疗抵抗的“种子细胞”，而临床证据也显示CSCs 可能是肿瘤演进的根源细胞。CSCs的发现和证实为肿瘤的治疗提供了新的契机，能促使我们重新审视恶性肿瘤治疗策略。因此本课题基于CSCs的始动性与可塑性，提出分别针对CSCs和Non-CSCs的分化型肿瘤细胞联合给药抗肿瘤新策略，利用静电电喷微纳技术设计并构建能同时装载ADCs和另外一种抗肿瘤药物的时序性多药微纳给药系统。通过本项目实施不仅能为肿瘤治疗提供一种全新的给药系统设计策略，还能为针对肿瘤细胞不同分化型态的治疗提供实验和理论依据。. 通过本课题的研究，①成功制备并表征了靶向肿瘤干细胞的特异性抗体偶联药物AC133-L1-MMAF。②体外细胞实验表明，与阿霉素DOX和游离的MMAF相比较该ADCs具有更高的肿瘤细胞毒性，其对CT26结肠癌细胞的IC50值由DOX与MMAF的微摩尔级提高为纳摩尔级。不仅如此该ADCs能特异性降低肿瘤细胞群中AC133阳性肿瘤细胞比率，对AC133阳性的肿瘤细胞具有很好的靶向性。③移植瘤动物实验结果表明，与空白对照组相比较DOX、MMAF和ADCs都能抑制肿瘤组织的生长，延长荷瘤鼠的生存时间。而ADCs处理组较之DOX与MMAF处理组其肿瘤抑制效果更为明显，荷瘤鼠的生存时间更长，表明其ADCs的肿瘤干细胞靶向杀伤能阻止其进一步分化一般肿瘤细胞进程，从而极大的提高抗肿瘤效应。④成功构建了载多药核壳结构纳微粒，通过控制聚合物特性、药物装载位置，电喷参数，消化道理化性质等成功实现了多种药物的程序性与差异性释放；并提出了各装载药物释放的比率和实际临床给药配比相适应的观点。以化疗药物康普瑞汀（CA4）、盐酸阿霉素（DOX）为模型药物，制备了载CA4和DOX的PCL/PLGA、PVP/PLGA电喷核壳结构纳微粒，单细胞、共培养和流动腔动态评价表明，较之游离药物载药纳微体系具有更强的抗肿瘤效应，为本项目后续针对结肠癌临床给药提供了研究基础。. 在本课题的执行过程中发表标注基金资助的SCI收录研究论文13篇，培养博士研究生2名，硕士研究生4名（已毕业1名，在读3名）。

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