Aurora-A过表达通过Ku70/Ku80异常调节DNA双链断裂修复促进胃癌放疗抵抗的作用机理研究

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基本信息

  • 批准号：
    81502049
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    王雁
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Radioresistance is a thorny problem in the treatment of gastric cancer. DNA damage repair is the major cause of radioresistance. Double-strand-breaks (DSBs) is the most lethal kind of DNA damage induced by radiotherapy. DSBs were mainly repaired through homologous recombination (HR) and non-homology end joining (NHEJ), which competes with each other. The overexpression of Aurora-A was related with radioresistance, but overexpression of Aurora-A was reported to inhibit HR. Ku70/Ku80 is the sensor of NHEJ. Aurora-A promotes the expression of NF-kB and the downstream IL-6, while NF-kB and IL-6 facilitate the expression and activity of Ku70/Ku80. Thus we suppose that overexpression of Aurora-A may promote NHEJ and radioresistance through NF-kB and IL-6-induced Ku70/Ku80. On the other hand, NF-kB promotes HR in the presence of BRCA1/2, but Aurora-A decreases the expression of BRCA1/2. Thus, Aurora-A-mediated expression of BRCA1/2 may play a role in Aurora-A-induced NHEJ and radioresistance. This project aims to illustrate the mechanism of Aurora-A-induced radioresistance, and explore the new target to overcome radioresistance. The results will be of great significance in improving the effect of treatments for gastric cancer.
放疗抵抗是胃癌治疗中的棘手问题。放疗抵抗的主要原因是DNA损伤修复。放疗致DNA损伤最严重的形式是DNA双链断裂，主要由同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）修复，且HR和NHEJ存在一定的竞争关系。Aurora-A过表达与放疗抵抗相关，但过表达的Aurora-A抑制HR。Ku70/Ku80是NHEJ的感应分子。过表达的Aurora-A上调NF-kB和IL-6，而NF-kB和IL-6上调Ku70/Ku80。因此Aurora-A过表达可能通过NF-kB和IL-6上调Ku70/80而促进NHEJ并介导放疗抵抗。NF-kB在BRCA1/2存在时促进HR。但Aurora-A抑制BRCA1/2，因此Aurora-A抑制的BRCA1/2可能参与了Aurora-A促进的NHEJ和放疗抵抗。本研究旨在研究Aurora-A引起放疗抵抗的机制，探索逆转放疗抵抗的新靶点，对提高胃癌放疗疗效有重大意义。

结项摘要

极光（Aurora）激酶是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，有Aurora-A、-B、-C三个成员。在线数据库分析提示，在胃癌中，Aurora-A，-B和-C基因的改变基本是相互排斥的，而Aurora-A的改变最常见。因此，本研究终点研究Aurora-A的功能。公共数据库和本院病理标本均显示肿瘤组织中Aurora-A mRNA和蛋白水平显著高于相邻正常组织。肿瘤组织中高水平的Aurora-A mRNA和较差的首次进展和总生存相关。在经过DNA毒性方式（铂类化疗和放疗）治疗的胃癌患者中，肿瘤组织中的较高的Aurora-A水平和与较差的首次进展时间在统计学上显着相关，并提示较差的总生存。所以，胃癌组织中Aurora-A高表达与患者的较差的预后相关。过表达Aurora-A增加细胞对顺铂的IC50，增加且经X-照射后的克隆形成能力；减少细胞凋亡；过表达Aurora-A的肿瘤在顺铂处理后仍能较快生长，并能形成较重的肿瘤。这些结果表明，过表达Aurora-A在体内和体外均增加肿瘤对DNA损伤的耐受，Aurora-A可能在DNA损伤修复中起作用。已知DNA双链断裂（DSBs）是DNA损伤中最致命的一种类型，主要通过同源重组修复（HR）和非同源末端连接（NHEJ）通路修复；过表达Aurora-A抑制HR通路。所以我们检测了NHEJ通路中的关键蛋白。过表达Aurora-A增加细胞内Ku70和Ku80的蛋白水平；而其他相关蛋白变化不明显。无论是X-射线辐照或顺铂处理后，过表达Aurora-A的细胞的核内均遗留较少的γ-H2AX灶点，提示Aurora-A促进DNA双链断裂修复。这些结果提示，过表达Aurora-A会通过增加Ku70和Ku80的水平，进而增加DNA双链断裂修复效率。总的来说，本研究结果提示，胃癌组织中Aurora-A过表达和患者预后相关，Aurora-A可能通过Ku70和Ku80增加DNA双链断裂修复，在Aurora-A过表达的患者中同时应用DNA损伤手段和靶向NHEJ的治疗可能会提高治疗效率。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The long non-coding RNA ANRIL promotes proliferation and cell cycle progression and inhibits apoptosis and senescence in epithelial ovarian cancer.
长非编码RNA ANRIL促进上皮性卵巢癌的增殖和细胞周期进程并抑制细胞凋亡和衰老
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.8744
  • 发表时间：
    2016-05-31
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Qiu JJ;Wang Y;Liu YL;Zhang Y;Ding JX;Hua KQ
  • 通讯作者：
    Hua KQ
Prognostic significance and functional implication of immune activating receptor NKG2D in gastric cancer
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  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2017.04.104
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Lin Fengjuan;Dai Congqi;Ge Xiaoxiao;Tang Wenbo;Lin Ying;Wang Yan;Li Jin
  • 通讯作者：
    Li Jin

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    2018
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    马娇楠;王雁;张琳;张佳媚
  • 通讯作者：
    张佳媚

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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