Nrf2依赖的XRCC5/hTERT信号轴在肝细胞癌转移中的功能、机制和临床意义研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81802936
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    刘天泽
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

As the catalytic subunit of telomerase, human telomerase reverse transcriptase (hTERT) is highly expressed and important for cancer growth and metastasis in most tumors. However, the molecular mechanism for its high expression remains unclear. In our preliminary study, we identified XRCC5 as a novel hTERT promoter-binding protein in hepatocellular carcinoma (HCC) cells. We found that XRCC5 was highly expressed in HCC cells, enhanced hTERT expression and promoted HCC cells migration and invasion. Further study showed that Nrf2 interacted with XRCC5, and hTERT up-regulation by XRCC5 was insignificant when Nrf2 was knocked down. Our results suggested that the XRCC5-regulated hTERT expression possibly depended on the interaction between XRCC5 and Nrf2. In this study, we will explore the molecular mechanisms by which Nrf2 interacts with XRCC5, and the mechanisms by which XRCC5 regulates hTERT expression in vivo and in vitro, so as to reveal the biological functions of XRCC5 in HCC. Moreover, we will collect HCC tissue specimens together with clinical information to evaluate the relationship between the XRCC5/Nrf2/hTERT signaling axis and HCC metastasis and prognosis. Our study will illuminate new mechanisms and clinical significance of the XRCC5/Nrf2/hTERT signaling axis in HCC metastasis, which may provide a new strategy for the diagnosis and treatment of HCC.
作为端粒酶的催化亚基, hTERT已被证实在大多数肿瘤中高表达并促进肿瘤的生长和转移，但其在肿瘤中高表达的机制仍不明确。前期我们在肝细胞癌（HCC）细胞中鉴定出新的与hTERT启动子结合的蛋白XRCC5，该蛋白在HCC细胞中高表达、并上调hTERT表达和促进细胞迁移和侵袭。进一步研究发现Nrf2是XRCC5相互作用蛋白，沉默Nrf2后，XRCC5对hTERT的上调则不明显。提示XRCC5对hTERT调控作用很可能依赖于Nrf2的相互作用。本项目拟通过体外和体内实验进一步研究Nrf2与XRCC5相互作用的机制、完善XRCC5对hTERT的调控机制和生物学功能。同时，收集HCC患者标本和临床资料，探讨XRCC5/Nrf2/hTERT信号轴与HCC患者转移及预后的关系。本项目的完成，将阐明新的XRCC5与Nrf2相互作用调控hTERT在HCC转移中的机制和临床意义，可能为HCC的诊治提供新策略。

结项摘要

人端粒酶逆转录酶(hTERT)在许多肿瘤中高度表达，且其在多种肿瘤的发生和转移中起重要作用。然而，其在肝细胞癌中高表达的分子机制尚不清楚。 在本研究中，我们通过生物素-链霉亲和素-琼脂糖下拉实验鉴定出了肝细胞癌细胞中一个新的hTERT基因启动子结合蛋白，即XRCC5。 我们发现XRCC5在肝癌细胞中高表达并可以转录上调hTERT的表达。 在功能上，过表达XRCC可促进肝细胞癌的进展和5-氟尿嘧啶耐药性，而敲除XRCC5后在体外和体内具有相反的作用。 此外，hTERT过表达逆转了XRCC5下调或5-Fu介导的肝癌抑制。 在机制上，我们发现蛋白NRF2与XRCC5相互作用，进而上调hTERT。而当NRF2敲低后，hTERT的表达不明显，提示XRCC5介导的hTERT表达上调依赖于NRF2的作用。 临床分析显示：与肝癌组织中XRCC5和hTERT表达水平较低的肝癌患者相比，XRCC5和hTERT表达水平高的肝癌患者的总生存时间较短。综上所述，我们的研究证明了XRCC5/NRF2/hTERT信号通路介导了在肝癌生长和转移的分子机制，此机制的明确将有助于为肝癌的诊治提供新策略。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
The NRF2-dependent transcriptional axis, XRCC5/hTERT drives tumor progression and 5-Fu insensitivity in hepatocellular carcinoma
NRF2 依赖性转录轴 XRCC5/hTERT 驱动肝细胞癌的肿瘤进展和 5-Fu 不敏感性
  • DOI：
    10.1016/j.omto.2021.12.012
  • 发表时间：
    2022-03-17
  • 期刊：
    Molecular Therapy - Oncolytics
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu T;Long Q;Li L;Gan H;Hu X;Long H;Yang L;Pang P;Wang S;Deng W
  • 通讯作者：
    Deng W

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其他文献

两两NQD序列完全矩收敛的精确渐近性
  • DOI：
    10.13413/j.cnki.jdxblxb.2020029
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    吉林大学学报(理学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    卢哲昕;谭希丽;张勇;刘天泽
  • 通讯作者：
    刘天泽
非线性自回归模型误差密度估计的Berry-Esseen界
  • DOI：
    10.13413/j.cnki.jdxblxb.2020086
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    吉林大学学报(理学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘天泽;张勇;谭希丽
  • 通讯作者：
    谭希丽

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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