高磷诱导血管平滑肌钙化的新机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81170099
项目类别：
面上项目
资助金额：
70.0万
负责人：
王宪
依托单位：
北京大学
学科分类：
H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
刘博；郭玲；杜瑶瑶；赵明明；张恒；
关键词：
mTOR 钙化抑制因子表型转换血管钙化肾衰

项目摘要

血管钙化是动脉粥样硬化、糖尿病、肾病等共同的病生理变化基础。高磷血症诱导平滑肌钙化机制亟待深入研究。mTORC1调节细胞生长和代谢。钙化的软组织中，mTORC1信号明显被激活。雷帕霉素抑制mTORC1而抑制破骨、促进成骨。因此mTORC1信号可能参与晚期肾病、糖尿病以及动脉粥样硬化等疾病血管平滑肌异位钙化的发生。我们前期实验结果显示高磷激活血管平滑肌细胞（VSMC）mTORC1信号;亮氨酸激活mTORC1而加重高磷诱导VSMC钙化；雷帕霉素抑制mTORC1而抑制高磷诱导VSMC钙化。本项目拟在高磷诱导VSMC钙化模型和大鼠肾衰血管钙化模型中，深入探讨钙化VSMC mTORC1信号激活机制以及mTORC1信号激活在血管钙化发生发展中的作用及调控机制。对搞清mTORC1信号通路生理功能，认识钙磷代谢紊乱诱导血管钙化的发病机制，以及寻找血管钙化的防治策略均有重要的理论意义和潜在的实用价值。

结项摘要

全面完成原计划研究内容和基本实现研究目标、取得具有自主知识产权的研究结果。3年来在SCI杂志发表标注本项目基金号的原著文章4篇，发表中文综述一篇。作为主要负责人之一先后组织两次全国血管钙化转化医学研究进展研讨会（分别在2011.8和2014.12举办，在北京），旨在凝聚国内血管钙化临床与基础工作者的研究力量，加强交流合作。获得主要成果是1：阐明雷帕霉素在肾衰血管钙化中的保护作用及其分子机制. 在慢性肾衰大鼠的主动脉壁中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路被激活。雷帕霉素灌胃给药通过抑制mTOR信号，显著减轻了慢性肾衰大鼠血管钙化。进一步的体外激活mTOR后，均可促进高磷诱导的血管平滑肌细胞钙化和成骨表型基因的表达。进一步在应用siRNA敲低血管平滑肌细胞中的Klotho或采用Klotho基因敲除小鼠中，雷帕霉素不再抑制血管钙化。提示Klotho在雷帕霉素抑制血管钙化的过程中（离体和在体）扮演重要作用。此部分研究结果已经发表在本领域较高水平杂志（Zhao et al, Kidney Int, 2015），发表时编辑部配发了评述文章。2. 证实细胞自噬是肾衰血管钙化新的治疗靶点。依据上述钙化模型并结合高磷诱导原代培养的动脉血管平滑肌细胞钙化模型发现，高磷本身可以促进线粒体超氧阴离子的产生，进而引起平滑肌细胞发生自噬；而抑制自噬后，显著增加高磷诱导的基质小泡的释放，加速血管钙化的发生和发展。提示高磷诱导平滑肌细胞自噬是血管平滑肌细胞对抗钙化的自我保护的机制之一。为以细胞自噬为靶点开发相关药物设计将提供依据。结果发表在国际本领域较好杂志（Dai et al, Kidney Int. 2013）。编辑部在同期杂志配发了评述文章。